一种温和条件下电化学合成N-磺基脒类衍生物的方法

本发明涉及一种n-磺基脒类衍生物的合成方法，特别涉及一种电化学条件下无过渡金属参与的一步合成n-磺基脒类衍生物的方法，属于医药中间体合成、精细有机合成领域。

背景技术：

1、n-磺基脒类衍生物在有机合成以及生物医药领域具有重要的研究价值(如下分子结构式)[kotthaus j,steinmetzer t,van de locht a,et al.analysis of highlypotent amidine containing inhibitors of serine proteases and their n-hydroxylated prodrugs(amidoximes)[j].journal of enzyme inhibition andmedicinal chemistry,2011,26,115-122；lee m y,kim m h,kim j,et al.synthesis andsar of sulfonyl-and phosphoryl amidine compounds as anti-resorptive agents[j].bioorganic&medicinal chemistry letters,2010,20,541-545；song z l,chen h l,wang y h,et al.design and synthesis of novel peg-conjugated 20(s)-camptothecin sulfonylamidine derivatives with potent in vitro antitumoractivity via cu-catalyzed three-component reaction[j].bioorganic&medicinalchemistry letters,2015,25,2690-2693]。传统的n-磺基脒类衍生物制备方法有:在二氯甲烷溶剂中，碱催化的磺酰氯与脒类化合物的偶联[cherepakha a,kovtunenko v o,tolmachev a,et al.aone-pot,non-catalytic approach to 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxides[j].tetrahedron,2011,67(34):6233-6239]；光诱导的叔胺与磺酰叠氮化物级联反应[ding r,chen h,xu y l,et al.photoinduced cascade reaction of tertiaryamines with sulfonyl azides:synthesis of amidine derivatives[j].advancedsynthesis&catalysis,2019,361(15):3656-3660]；碱促进的烯胺酮碳-碳双键断裂合成氨基脒类化合物[wang g,guo y,wan j.base-promoted,metal-and oxidant-free c＝cbond cleavage in enaminones for ambient synthesis of nh2-amidines[j].chinesejournal of organic chemistry,2020,40(3):645]；铜催化磺酰叠氮化物、炔烃和胺的三元偶联高效一锅法合成n-磺酰脒类衍生物[bae i,han h,chang s.highly efficientone-pot synthesis of n-sulfonylamidines by cu-catalyzed three-componentcoupling of sulfonyl azide,alkyne,and amine[j].journal of the americanchemical society,2005,127(7):2038-2039]；电化学条件下脂肪胺的直接酰亚胺化反应[zhang l,su j h,wang s,et al.direct electrochemical imidation of aliphaticamines via anodic oxidation[j].chemical communications,2011,47(19):5488-5490]。传统的方法往往存在需要使用预先制备的原料，反应步骤繁琐，总产率低，或需使用过渡金属催化剂等问题。因此，开发一种原料简单易得、操作简单、成本低廉的合成n-磺基脒类衍生物的新方法具有重要的理论意义和应用价值。

2、

技术实现思路

1、针对现有合成n-磺基脒类衍生物方法存在的不足，如反应步骤繁琐，总产率低，需使用危险有害环境的原料或过渡金属催化剂等问题，本发明提供了一种电化学条件下合成n-磺基脒类衍生物的方法。该方法具有无需使用金属催化剂，一步反应，副产物少，底物适用范围广，可扩量反应，对空气兼容等优点。因此，该方法在n-磺基脒类衍生物合成领域具有良好的应用前景。

2、为了实现上述技术目的，本发明提供了一种温和电化学条件下，对甲苯亚磺酸钠盐与脒盐自由基偶联生成n-磺基脒类衍生物的方法，该方法是:在电化学条件下，式1苯亚磺酸钠盐与式2苯甲脒盐酸盐在电解质存在的弱碱性条件下反应1.5小时，一锅得到式3n-磺基脒类衍生物。

3、

4、其中，r1选自氢、烷基、烷氧基、卤素、乙酰氨基、吡啶基；r2选自氢、烷基、苯基、对三氟基、对甲基、卤素、对甲酰胺基、对甲氧基、邻乙氧基、吡啶基、对硝基。

5、优选的方案，式1所述的亚磺酸钠盐为苯亚磺酸钠、4-甲基苯亚磺酸钠、4-氟苯亚磺酸钠、4-氯苯亚磺酸钠、4-溴苯亚磺酸钠、4-乙酰氨基苯亚磺酸钠、吡啶-3-亚磺酸钠、甲基亚磺酸钠、乙基亚磺酸钠、环丙基亚磺酸钠、3-丙酸甲酯亚磺酸钠；式2所述的脒盐为苯甲脒盐酸盐、4-甲基苯甲脒盐酸盐、3-甲基苯甲脒盐酸盐、2-甲基苯甲脒盐酸盐、4-甲氧基苯甲脒盐酸盐、2-乙氧基苯甲脒盐酸盐、4-三氟甲基苯甲脒盐酸盐、3-三氟甲基苯甲脒盐酸盐、4-硝基苯甲脒盐酸盐、4-脒基联苯、4-氟苯甲脒盐酸、4-氯苯甲脒盐酸、3-氯苯甲脒盐酸、2-氯苯甲脒盐酸、4-溴苯甲脒盐酸盐、甲脒盐酸盐、环丙甲脒盐酸盐、3-脒基吡啶盐酸盐、4-脒基吡啶盐酸盐。式3所述的n-磺基脒类衍生物，该n-磺基脒类衍生物为n-[氨基(苯基)亚甲基]苯磺酰胺、n-[氨基(苯基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(3-甲基苯基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(2-甲基苯基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(4-甲氧基苯基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(2-乙氧基苯基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(3-三氟甲苯基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(4-三氟甲苯基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(4-硝基苯基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(4-联苯基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(甲基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(环丙基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(4-氟苯基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(4-氯苯基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(3-氯苯基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(2-氯苯基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(4-溴苯基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(4-吡啶基)亚甲基]-4-(甲基)苯磺酰胺、n-[氨基(苯基)亚甲基]苯磺酰胺、n-[氨基(苯基)亚甲基]-4-氟-苯磺酰胺、n-[氨基(苯基)亚甲基]-4-氯-苯磺酰胺、n-[氨基(苯基)亚甲基]-4-溴-苯磺酰胺、n-[氨基(苯基)亚甲基]-4-(乙酰氨基)苯磺酰胺、n-[氨基(苯基)亚甲基]-3-吡啶磺酰胺、n-[氨基(苯基)亚甲基]甲磺酰胺、n-[氨基(苯基)亚甲基]环丙基磺酰胺、n-[氨基(苯基)亚甲基]3-丙酸甲酯基磺酰胺。

6、优选的方案，所述反应的式1亚磺酸钠盐投料的摩尔量为式2脒盐酸盐的2倍。

7、优选的方案，反应所用电流为5ma、15ma、20ma、25ma、35ma、45ma、，最优选的方案为20ma。

8、优选的方案，所述反应时间为1～4小时，反应温度20～50℃。最优选的方案，反应时间为1.5小时，反应温度为30℃。

9、优选的方案，向反应体系中添加剂为碳酸氢钠、氢氧化钠、甲醇钠、盐酸或无添加剂，最优选为无添加剂。

10、优选的方案，向反应体系中添加电解质为碘化钾、高氯酸锂、四丁基四氟硼酸铵、四甲基碘化铵、四乙基碘化铵、四丙基碘化铵、四丁基碘化铵、苄基三甲基碘化铵、碘化铵、碘化钠、单质碘、四丁基溴化铵、溴化钾、氯化锂、氟化钠、碳酸氢钠、四丁基醋酸铵、六氟磷酸铵中的一种。最优选为碘化钠。

11、优选的方案，向反应体系中添加的碘化钠摩尔量为式2脒盐酸盐0.25～3倍。最优选的方案，向反应体系中添加碘化钠的摩尔量为式2脒盐酸盐的1倍。

12、优选的方案，所述反应的溶剂为二甲基亚砜、水、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二乙基甲酰胺、乙腈、1，4-二氧六环、六氟异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇、甲醇、二氯甲烷与水的混合溶剂中的一种，最优选的方案，所述反应的溶剂为二氯甲烷:水＝1:3(2.0ml)。

13、优选的方案，所述反应体系中添加溶剂的量为2～4ml，最优选的方案，反应体系溶剂用量为2ml。

14、优选的方案，所述反应所用的电极为铂(+)/铂(–)、铂(+)/碳(–)、铂(+)/镍(–)、铂(+)/银(–)、铂(+)/铁(–)、铂(+)/铝(–)、铂(+)/锌(–)、铂(+)/铜(–)、碳(+)/碳(–)、碳(+)/铂(–)、碳(+)/镍(–)、碳(+)/银(–)、碳(+)/铁(–)、碳(+)/铝(–)、碳(+)/锌(–)、碳(+)/铜(–)，最优选的方案，所述反应的电极为铂(+)/铂(-)。

15、本发明的n-磺基脒类衍生物合成中反应方程式如下。

16、

17、基于大量的实验总结以及参考先前文献报道，本发明提出了如下合理的反应机制。

18、碘负离子在阳极失电子形成碘自由基，碘自由基之间发生自由基偶联得到碘单质，与亚磺酸钠盐生成磺酰碘中间体。苯甲脒盐与碘自由基发生hat氢转移过程生成亚胺自由基中间体与磺酰碘产生的磺酰基自由基偶联生成产物n-磺基脒类衍生物。阴极氢离子得电子生成氢气。

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20、本发明的n-磺基脒类衍生物的合成方法，包括以下步骤:

21、称取对甲苯亚磺酸钠盐(0.4mmol)、脒盐(0.2mmol)、碘化钠(0.2mmol)，以二氯甲烷:水＝1:3(2.0ml)为溶剂，加入试管(10ml)中放入30℃的油浴锅中，磁力搅拌下通电恒流反应。反应至设定的时间后，将混合物冷却至室温再转移至分液漏斗，用乙酸乙酯(4×10ml)萃取混合物，合并有机相，再用饱和食盐水(4×15ml)水洗，合并有机相用无水na2so4干燥。过滤，减压浓缩溶剂，最后通过薄层色谱法或柱色谱法纯化(硅胶，石油醚/乙酸乙酯)。

22、相对现有技术，本发明的技术方案具有以下优点和效果:

23、本发明的技术方案首次在温和的电化学条件下实现了亚磺酸钠盐与脒盐脱羧自由基偶联一步合成n-磺基脒类衍生物的方法。该方法反应原料价廉易得，且无需消耗有机金属试剂或使用过渡金属，具有一步反应、成本低、操作简单、易于扩量至克级规模反应等优点，克服了现有技术如需要过渡金属催化剂的参与、反应试剂毒性大，催化剂用量大、试剂昂贵、方法成本高、反应步骤多，副产物多，产率不高等不足。