LacCer及其合成酶在NAFLD基础上AILI评估和治疗中的应用

本发明属于生物医药，具体涉及一种在nafld基础上aili风险评估的生物标志物及其aili治疗中的相关靶点及其应用。

背景技术：

1、药物性肝损伤(drug induced liver injury，dili)是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(tcm)、天然药、保健品、膳食补充剂本身或其代谢产物乃至辅料等所导致的肝损伤，是一种重要的药源性疾病。从流行病学角度，普通人群中，dili的真实发生率往往很难确认。由于研究方法、研究人群、诊断标准、处方习惯等不同，目前报道的各国基于普通人群的流行病学数据差异较大，真实发生率可能更高。美国的研究报道，普通人群中dili的年发病率在2.7/10万人，冰岛和法国的研究报道普通人群dili的年发病率分别在13.9/10万人和19.1/10万人，来自韩国的一项前瞻性研究显示普通人群dili的年发病率在12/10万人，而我国普通人群中每年dili的发生率至少为23.80/10万人，高于所有已报道的国家。住院患者中dili的发生率显著高于普通人群，介于约1-6％，因黄疸就诊的患者中，dili约占2-10％；急性肝损伤住院的患者中急性dili约占20％。

2、dili的临床表型复杂，可引起几乎所有已知的急性、亚急性和慢性肝损伤类型，损伤较轻者可仅表现为轻中度的肝酶升高，严重者则可导致急性肝衰竭(alf)或慢加急性肝衰竭(aclf)，甚至死亡。而且，dili一旦发生，通常会影响原发疾病的治疗，导致原发疾病进展或住院时间延长，可造成极为严重的社会和经济负担。不仅如此，药物的肝脏毒性也是新药上市前研发失败、上市后增加警示及撤市的最主要原因。

3、我国dili防治形势较为严峻，原因是：1.我国正步入老龄化社会，合并多种慢病服用多种慢病治疗药物的人群巨大；2.不规范用药、不合理用药较为普遍；3.非肝病专业的医务人员对dili的诊断和管理尚不熟悉；4.制药企业对药物上市后安全性的风险管理措施尚不完善；5.公众普遍缺乏对药物安全性尤其是dili的认知。因此，dili已成为我国突出的问题。

4、目前，临床上对dili的标准治疗尚未达成共识。多数dili患者可自愈，无需任何治疗或特别措施：停止使用可疑药物后，dili通常在几天到几周内完全或接近完全恢复。然而，部分患者会出现慢性化和重症化的进展，这类患者停用可疑药物不仅不会发生肝功能的恢复，病情可能会持续甚至恶化，治疗上面临巨大的挑战。

5、对乙酰氨基酚(acetaminophen，apap)又名扑热息痛(paracetamol)和n-乙酰氨基酚(n-acetylp-aminophenol)，为非处方性解热镇痛药物。自1955年上市以来，apap在全世界范围内得到广泛应用，其剂型多样(速释和缓释片/胶囊、悬浮液、直肠栓剂和静脉滴液)，容易获得，此外，apap还是很多解热镇痛药物如普通感冒药、阿片类药物的组成成分。据报道，美国每周有超过6千万人定期服用apap。一般认为apap在治疗剂量(1-4g/d)时是安全有效的，但使用不当和过量服用可导致药物性肝损伤(apap induced liver injury，aili)。在美国和英国，apap肝毒性分别约占所有急性肝衰竭(alf)病例的50％和60％。此外还有研究显示，ai-alf病人行肝移植后，死亡率达到28％。美国每年有超过7万8千次急诊室就诊、3万3千次住院以及大约5百例患者死亡与aili有关。apap肝损伤发生的一个重要原因是无意识滥用。患者错误的认为大剂量服用apap能迅速减轻疼痛，部分患者不了解其他常见解热镇痛药物中含有apap，继而极易同时服用2至3种含apap的药物，从而导致药物不良事件发生。

6、尽管大多数aili病例是由于药物滥用引起的(约70％)，但其治疗性不良事件亦较普遍。既往研究表明，摄入剂量、年龄和摄入到治疗时间间隔是肝毒性的重要风险因素，hcv、长期酗酒、慢性肝病也被认为和apap的肝毒性增加有关。慢性肝病中，非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver dieases，nafld)是否会加重apap肝毒性受到了重点关注。

7、随着生活方式的巨大变化，肥胖、糖尿病发病率的不断增加，nafld已成为我国和全球范围内最常见的肝脏疾病。尽管各国报道的流行病学数据不尽相同，整体上，全球范围内nafld在普通人群中的发病率约为25％，部分欧美国家的发病率可高达30％-40％。这也就意味着，每4个普通人群中就有1位nafld患者。而且，无论来自是国外还是国内的数据均显示，nafld的发病呈年轻化的趋势，年轻人群中的患病率正在快速增长。nafld高发病率的现状，给aili的防治带来了新的问题，即在nafld基础上的aili。事实上，nafld基础上的急性aili事件在临床上并不少见，已报道有相关研究探讨了nafld基础上的aili。临床研究方面，多项回顾性研究认为nafld/肥胖可能会增加apap诱导的肝脏毒性。因服用apap过量而住院的患者中，伴nafld基础的患者较无nafld基础的患者，aili的发生率要高4-7倍。病态肥胖的患者，即使治疗剂量的apap也可明显增加alt和ast的水平。

8、因此，针对临床上日益增加的nafld基础上的aili事件，本领域技术人员致力于开发一种安全可靠的相关疾病防治药物。

9、乳糖神经酰胺(lactosylceramide，laccer)是糖鞘脂类的小分子中的一员，主要作为大多数高级同源脂质的前体，如神经节苷脂、硫酸盐、岩藻糖基化糖磷脂和复合中性糖磷脂等，起着第二信使的作用传递细胞信号。此外，laccer是质膜“脂质筏”的组成部分，可作为各种细胞外配体的结合点或模式识别受体。多种外部刺激如血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子、压力、香烟/尼古丁、肿瘤坏死因子-α，特别是氧化低密度脂蛋白可激活laccer合成酶从而促进laccer合成。

10、目前有限的研究认为，laccer主要通过介导炎症通路和氧化应激通路促进相关疾病的发生发展。laccer可通过激活多种分子如cpla2、ras、jnk等，在转录和翻译水平上上调细胞黏附分子表达，从而招募中性粒细胞和单核细胞浸润，并进一步促进他们释放tnf-α等炎症因子，这一病理过程可能与多种炎症性疾病相关，如帕金森病(parkinson’sdisease)、阿尔茨海默病(alzheimer’s disease)、皮肤炎症和脱发、溃疡性结肠炎、克罗恩病、慢性阻塞性肺部疾病等。此外，laccer可能通过独立/诱导pkc和cpla2激活促进血管生成，促进肿瘤细胞的增殖和迁移，参与肾脏肿瘤和直肠肿瘤、肝脏肿瘤的发病机制。目前尚无研究对laccer在aili及nafld基础上的aili中的作用进行探讨。

技术实现思路

1、针对临床上日益增加的nafld基础上的对乙酰氨基酚诱导的药物性肝损伤(apapinduced liver injury，aili)事件，本发明人经研究发现在nafld加重aili的过程中乳糖神经酰胺(laccer)及其合成酶的水平显著增高，进一步研究发现laccer具有在nafld基础上加重aili的作用。

2、因此，检测laccer水平可以评估患者在nafld基础上罹患aili的风险。在此基础上，本发明提供了laccer或laccer合成酶作为分子标志物在nafld基础上罹患aili风险评估相关产品制备中的应用。

3、进一步，本发明提供了一种在nafld基础上罹患aili风险评估试剂盒，该试剂盒包括laccer和/或laccer合成酶检测相关试剂。

4、另一方面，基于laccer具有在nafld基础上加重aili的作用，本发明提供了laccer或laccer合成酶作为分子标志物在nafld基础上的aili预后评估相关产品制备中的应用。

5、进一步，本发明提供了一种在nafld基础上的aili预后评估试剂盒，该试剂盒包括laccer和/或laccer合成酶检测相关试剂。

6、再另一方面，本发明提供了laccer合成酶作为治疗靶点在nafld基础上aili治疗药物制备中的应用。

7、进一步，所述治疗药物可以通过直接靶向laccer合成酶，也可以通过降低其编码mrna的表达水平来抑制laccer合成酶。

8、进一步，本发明提供了一种在nafld基础上aili的治疗药物，该药物包括laccer合成酶抑制剂，此外该药物还可包括药学上可接受的载体或赋形剂。

9、或者，在另一种实施方案中，本发明提供了可促进laccer降解或转变(使其失去原有功能)的化合物在nafld基础上aili治疗药物制备中的应用。

10、进一步，本发明提供了一种在nafld基础上aili的治疗药物，该药物包括可促进laccer降解或转变的化合物，此外该药物还可包括药学上可接受的载体或赋形剂。

11、综上所述，本发明提供了laccer及其合成酶在nafld基础上aili评估和治疗中的应用。具体提供了laccer或laccer合成酶作为分子标志物在nafld基础上罹患aili风险评估相关产品制备中的应用，laccer或laccer合成酶作为分子标志物在nafld基础上的aili预后评估相关产品制备中的应用，laccer合成酶作为靶点在nafld基础上aili治疗药物制备中的应用，以及可促进laccer降解或转变的化合物在nafld基础上aili治疗药物制备中的应用。laccer及其合成酶在nafld基础上aili的评估和治疗中具有显著的作用，是药物治疗和疾病评估的优秀靶点和分子标志物，具有良好的临床应用前景。

12、以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。