一种质粒药物递送系统及其制备方法与应用

本申请属于生物制药领域，具体涉及一种质粒药物递送系统及其制备方法与应用。

背景技术：

1、在过去的几十年里，随着生物技术的发展，质粒药物逐渐成为了一种具有广泛应用前景的治疗手段。质粒药物作为一种基因治疗载体，通过将外源基因导入细胞，实现对疾病基因的修复或替换，从而达到治疗疾病的目的。质粒药物在遗传病、肿瘤、病毒感染等领域具有巨大的潜力，为许多传统药物治疗无效的疾病提供了新的希望。

2、然而，质粒药物递送技术一直是制约其临床应用的瓶颈。理想的质粒药物递送系统应具备高效、安全、靶向和生物相容性等特点。目前，质粒药物递送主要依赖于病毒载体和非病毒载体。病毒载体虽然具有较高的转染效率，但存在免疫原性、安全隐患和递送容量有限等问题。非病毒载体，如脂质体、聚合物和纳米颗粒等，虽然在安全性和生物相容性方面具有优势，但其转染效率仍有待提高。

3、为了克服现有质粒药物递送技术的局限，研究人员开始探索新型的递送系统。金属-有机网络作为一种具有独特结构和性能的材料，为质粒药物递送提供了新的思路。金属-有机网络由金属离子和有机配体通过配位键连接而成，具有高度可调的孔径、结构和功能。通过将质粒药物封装在金属-有机网络中，可以实现对质粒药物的有效保护和递送。此外，金属-有机网络具有良好的生物相容性和可降解性，有望降低免疫原性和毒性风险。尽管金属-有机网络在质粒药物递送方面展现出巨大潜力，但仍面临一些挑战和难点。首先，如何实现金属-有机网络与质粒药物的高效复合，以保证药物的装载量；其次，如何优化金属-有机网络的结构和性能，以提高其在复杂生物环境中的稳定性；最后，如何实现金属-有机网络的规模化制备和临床应用，以满足广泛的市场需求。

技术实现思路

1、现存质粒递送系统多通过用脂质体包裹核酸进入细胞，而本发明提出的递送系统无需再进行额外修饰，由金属和有机化合物形成的框架即可保护质粒完整形态及基因表达活力，同时具有低生物毒性和高递送效率。在该递送系统中，金属既可以与质粒中的磷酸基团配位，也可以与有机配体(如羟基、羰基等)配位反应，与现有技术相比，该递送系统提高了金属与有机配体/酚的比例，为提高金属、天然或合成有机及核酸药物协同治疗提供了更有效的条件。

2、本申请的技术方案如下：

3、一种质粒药物递送系统，所述的质粒药物递送系统为金属-有机配体框架组合物；

4、所述的有机配体为以苯环为母体的含有羟基、羰基、羧基等以一种或多种基团的天然产物或合成有机化合物及其衍生物；

5、所述的金属为zn2+、fe3+、cu2+、mg2+、ca2+和al3+中的一种或多种；所述的质粒为线状或环状的dna或rna质粒。

6、优选地，所述的有机配体为酮类、黄酮醇类、异黄酮类、新黄酮类、查尔酮类、花青素、酚酸类、芪类、酚类酰胺中的一种；

7、和/或，所述的质粒为克隆质粒、表达质粒、基因敲除质粒、报告质粒、病毒质粒和基因组工程质粒中的一种或多种。

8、优选地，所述的有机配体为邻苯二酚、间苯三酚、姜黄素、槲皮素、单宁酸中的一种。

9、优选地，金属-有机配体框架组合物中金属与有机配体的摩尔比为1：1-4；

10、和/或，所述的质粒/金属的质量比为1：500～13000。

11、本发明的另一个目的，保护上述质粒药物递送系统的制备方法，包括以下步骤：

12、(1)将质粒和有机配体，避光缓慢搅拌；

13、(3)保持避光条件，向步骤(2)所得溶液中加入金属盐，剧烈搅拌；离心弃上清；

14、(4)将步骤(3)所得沉淀清洗后，即得质粒药物递送系统。

15、进一步地，步骤(1)的条件为：避光并置于1-5℃环境中缓慢搅拌8～14h。

16、进一步地，步骤(2)的条件为在室温下，剧烈搅拌4～8h。

17、进一步地，所述的洗涤采用纯水。

18、本发明的另一个目的，保护上述质粒药物递送系统或上述方法制备得到的质粒药物递送系统作为基因治疗药物上的应用。

19、进一步地，所述的基因治疗药物包括遗传病、肿瘤或病毒感染相关基因治疗药物。

20、本发明的效益效果：

21、(1)提高质粒药物的递送效率：金属-有机网络的结构特点和可调性能有助于实现对质粒药物的高效装载。

22、(2)降低免疫原性和毒性风险：金属-有机网络具有良好的生物相容性和可降解性，有助于降低质粒药物递送过程中的免疫原性和毒性风险。

23、(3)提高生物利用度：通过优化递送策略，本发明有助于提高质粒药物在复杂生物环境中的稳定性，从而提高基因治疗的疗效。

24、(4)广泛的应用前景：本发明的金属-有机网络质粒药物递送系统具有广泛的应用前景，可应用于遗传病、肿瘤、病毒感染等领域的基因治疗。

技术特征：

1.一种质粒药物递送系统，其特征在于，质粒药物递送系统为金属-有机配体框架组合物；

2.根据权利要求1所述的质粒药物递送系统，其特征在于，所述的有机配体为酮类、黄酮醇类、异黄酮类、新黄酮类、查尔酮类、花青素、酚酸类、芪类、酚类酰胺中的一种；

3.根据权利要求2所述的质粒药物递送系统，其特征在于，所述的有机配体为邻苯二酚、间苯三酚、姜黄素、槲皮素、单宁酸中的一种。

4.根据权利要求1-3任一所述的质粒药物递送系统，其特征在于，金属-有机配体框架组合物中金属与有机配体的摩尔比为1：1-4；

5.一种权利要求1-4任一所述的质粒药物递送系统的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)的条件为：避光并置于1-5℃环境中缓慢搅拌8～14h。

7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)的条件为在室温下，剧烈搅拌4～8h。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的洗涤采用纯水。

9.根据权利要求1-4任一所述的质粒药物递送系统或权利要求5-8任一所述的方法制备得到的质粒药物递送系统作为基因治疗药物上的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的基因治疗药物包括遗传病、肿瘤或病毒感染相关基因治疗药物。

技术总结本申请属于生物制药领域，具体涉及一种质粒药物递送系统及其制备方法与应用。金属和有机化合物形成的框架即可保护质粒完整形态及基因表达活力，同时具有低生物毒性和高递送效率。在该递送系统中，金属既可以与质粒中的磷酸基团配位，也可以与有机配体(如羟基、羰基等)配位反应，与现有技术相比，该递送系统提高了金属与有机配体/酚的比例，为提高金属、天然或合成有机及核酸药物协同治疗提供了更有效的条件。技术研发人员：孔维恒,臧琳,赵岩,渠凤丽受保护的技术使用者：曲阜师范大学技术研发日：技术公布日：2024/8/1