一种NNN型Pincer金属络合物及其制备方法和应用

本发明涉及医药，特别涉及一种nnn型pincer金属络合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、pincer金属配合物是目前研究的最活跃的金属基配合物之一，pincer金属配合物的细胞毒性也受到越来越多的关注。多种pincer金属络合物的抗增殖活性已被报道。这种由三齿配体和过渡金属配位形成的特殊的结构不仅提高了金属配位化合物对生物还原和配体交换反应的稳定性，而且结合了金属中心和有机支架的特点。pincer配体的电学性质易于调节，为金属配位化合物的各种修饰提供了便利，使抗肿瘤药物的开发更加可能和方便。过渡金属的多配位也使得各种官能化辅助配体的引入成为可能。随着对过渡金属络合物作用机理研究的日益深入，不同金属中心的络合物可作用于不同的生物靶点。例如，pt(ii)和pd(ii)主要针对dna，而au(iii)更喜欢硫醇酶。ru独特的光学性质也使其在光动力学研究中得到了广泛的应用。因此，pincer金属络合物作为有效的抗肿瘤药物的潜力受到了广泛的关注。

2、中国专利文献cn109553641a公开了一种新型钳形金属络合物及其应用，其提供了一类新型钳形络合物，以及用这一类钳形金属络合物制备甲酰胺类化合物或进行酯氢化还原反应的方法。其中，甲酰胺类化合物如甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺(dmf)和n-甲酰吗啉等是非常重要的医药中间体。该方案主要是发现了一类适用于二氧化碳催化氢化制备甲酰胺类化合物反应以及酯氢化反应的钳形金属络合物催化剂。这类钳形金属催化剂可以用于二氧化碳直接固定和应用；以及这一类化合物催化氢化合成相应醇类化合物的反应和应用。虽然这类钳形金属络合物可用作催化剂来制备作为医药中间体的甲酰胺类化合物，但是并没有表现出抗肿瘤活性，这便限制了钳形金属络合物在抗肿瘤药物方面的发展，因此，亟需开发一种具备抗肿瘤活性的pincer金属络合物。

技术实现思路

1、本发明的目的之一是提供一种具有抗肿瘤活性的nnn型pincer金属络合物。

2、为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、一种nnn型pincer金属络合物，结构式如下：

4、

5、其中，r为甲基、乙基、异丙基或苄基；m为铁、铜、钴或镍。

6、其中，上述nnn型pincer金属络合物的结构式可以是以下任意一种：

7、

8、

9、本发明的另一目的在于提供一种nnn型pincer金属络合物的制备方法，按照以下合成路线合成nnn型pincer金属络合物:

10、

11、或者

12、

13、

14、其中，r为甲基、乙基、异丙基或苄基；m为铁、铜、钴或镍。

15、进一步地，上述制备方法包括以下步骤：

16、步骤1：通式(a)的吡咯烷醇或(r)-吡咯烷醇在溶剂中，在碱的作用下与氨基保护剂反应，制得通式(b)的含n保护的吡咯烷醇或(r)-吡咯烷醇；

17、

18、步骤2：通式(b)的含n保护的吡咯烷醇或(r)-吡咯烷醇在缚酸剂作用下与ri在溶剂中反应，制得通式(c)的3-烷氧基吡咯烷或(r)-3-烷氧基吡咯烷；

19、

20、步骤3：通式(c)的3-烷氧基吡咯烷或(r)-3-烷氧基吡咯烷在酸的作用下脱保护制得通式(d)的3-烷氧基吡咯烷盐酸盐或(r)-3-烷氧基吡咯烷盐酸盐；

21、

22、步骤4：在碱的作用下，通式(d)的3-烷氧基吡咯烷盐酸盐或(r)-3-烷氧基吡咯烷盐酸盐与通式(e)的吡啶化合物在溶剂中进行反应，制得通式(f)的化合物：

23、

24、步骤5：通式(f)的化合物与金属氯化物(例如mcl2金属氯化物或mcl2金属前体)在溶剂中反应，制得通式(ⅰ)的化合物；

25、

26、其中，r为甲基、乙基、异丙基或苄基；m为铁、铜、钴或镍。

27、进一步地，步骤1中：通式(a)的吡咯烷醇或(r)-吡咯烷醇与氨基保护剂的摩尔比为24.7：27.2。

28、进一步地，步骤1中：每24.7mmol通式(a)的吡咯烷醇或(r)-吡咯烷醇对应5.1ml碱。

29、进一步地，步骤2中：通式(b)的含n保护的吡咯烷醇或(r)-吡咯烷醇与缚酸剂的摩尔比为(16.0～23.7)：(35.5～48.1)。

30、优选地，步骤2中：通式(b)的含n保护的吡咯烷醇或(r)-吡咯烷醇与缚酸剂的摩尔比为16.0：48.1或23.7：35.5。

31、进一步地，步骤3中：每12.2～14.4mmol通式(c)的3-烷氧基吡咯烷或(r)-3-烷氧基吡咯烷对应17.2～19.4ml酸。

32、优选地，步骤3中：每12.2mmol通式(c)的3-烷氧基吡咯烷或(r)-3-烷氧基吡咯烷对应17.2ml酸，或，每14.4mmol通式(c)的3-烷氧基吡咯烷或(r)-3-烷氧基吡咯烷对应19.4ml酸。

33、进一步地，步骤4中：通式(d)的3-烷氧基吡咯烷盐酸盐或(r)-3-烷氧基吡咯烷盐酸盐、通式(e)的吡啶化合物、碱的摩尔比为(9.5～11.9)：(4.5～5.7)：(13.6～17.0)。

34、优选地，步骤4中：通式(d)的3-烷氧基吡咯烷盐酸盐或(r)-3-烷氧基吡咯烷盐酸盐、通式(e)的吡啶化合物、碱的摩尔比为9.5：4.5：13.6或11.9：5.7：17.0。

35、进一步地，步骤5中：通式(f)的化合物与金属氯化物的摩尔比为0.3：0.3，即1:1。

36、进一步地，步骤1中使用的氨基保护剂为二碳酸二叔丁酯(boc酸酐)或氯甲酸苄酯，优选为二碳酸二叔丁酯。

37、进一步地，步骤1中使用的碱选自于：三乙胺(net3)、吡啶、叔丁醇钠、叔丁醇钾、二异丙基胺、dbu、khmds、tmeda中的一种，优选为三乙胺。

38、进一步地，步骤1中使用的有机溶剂为四氢呋喃(thf)、甲苯、乙腈、丙酮、二氯甲烷(dcm)、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选为二氯甲烷。

39、进一步地，步骤2中使用的缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、乙酸钠、吡啶、氢化钠、三乙胺中的一种，优选为氢化钠。

40、进一步地，步骤2中使用的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选为四氢呋喃。

41、进一步地，步骤3中使用的酸为盐酸或硫酸，优选为3％的盐酸。

42、进一步地，步骤4中使用的碱选自于：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、硫代硫酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾中的一种，优选为碳酸铯。

43、进一步地，步骤4中使用的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙腈、丙酮、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选为乙腈。

44、进一步地，步骤5中使用的有机溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙腈、丙酮、乙醇、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种或多种，优选为乙醇。

45、进一步地，步骤5中使用的金属氯化物为氯化铁、氯化铜、氯化锌、氯化镍、氯化钴中的一种或多种。

46、此外，上述nnn型pincer金属络合物还可以在抗肿瘤药物中进行应用。

47、最后，本发明还提供一种抗肿瘤药物，其包含有上述nnn型pincer金属络合物。

48、本发明的nnn型pincer金属络合物是一种含四氢吡咯烷的新型pincer金属络合物，具有一定的抗肿瘤活性和选择性，在抗肿瘤方面具有潜在的应用价值，为研制抗肿瘤药物提供了新的选择。