一种磷酸奥司他韦杂质的制备方法与流程

本发明属于医药化工，具体涉及一种磷酸奥司他韦杂质的制备方法。

背景技术：

1、磷酸奥司他韦(0seltamivir phosphate),化学名为:(3r,4r,5s)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐,是一种用于预防或治疗流感的抗病毒药物,由美国的吉利德科学公司研制开发,并于1999年获fda批准上市。磷酸奥司他韦作为世界公认有效的抗流感病毒药物,已在全球60多个国家、地区销售,并在主要国家地区进入流感预防用药储备库。2009年h1n1流感大流行期间，其全球销售收入超30亿美元，2014年2015年的全球销售额也近10亿美元。磷酸奥司他韦属于流感、禽流感爆发战略性药物,不同于普通感冒药物,随着各国对流感的逐步关注与重视,以及在疫情蔓延和市场需求的推动下,磷酸奥司他韦的市场前景十分广阔。

2、磷酸奥司他韦中间体(化合物6)是制备磷酸奥司他韦的重要中间体，其结构如下：

3、

4、磷酸奥司他韦中间体(化合物6)的质量研究非常重要，其中一个杂质：奥司他韦杂质(化合物5)，其结构如下：

5、

6、奥司他韦杂质(化合物5)与磷酸奥司他韦中间体(化合物6)结构相似、性质相近，因此需要对奥司他韦杂质(化合物5)进行研究其特性及其检测方法，但是由于现有的奥司他韦杂质(化合物5)购买渠道较少，较难购买，或价格过于昂贵，且目前也没有针对奥司他韦杂质(化合物5)的特定制备方法，制约了对奥司他韦杂质(化合物5)的研究检测。

7、因此，亟需一种能够制备该奥司他韦杂质(化合物5)的方法，使得制备的奥司他韦杂质可用于奥司他韦生产中杂质的定性和定量分析，对于提高磷酸奥司他韦的质量意义重大。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种能够用于磷酸奥司他韦生产中杂质的定性和定量分析的磷酸奥司他韦杂质的制备方法。

2、实现上述目的包括如下技术方案。

3、本发明提供一种磷酸奥司他韦杂质的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

4、(1)莽草酸与乙醇在酰化试剂作用下反应生成化合物1；

5、(2)所述化合物1与2-戊酮反应生成化合物2；

6、(3)所述化合物2与甲磺酰氯反应生成化合物3；

7、(4)所述化合物3在三乙基硅烷和四氯化钛作用下反应生成化合物4；

8、(5)所述化合物4在碱的醇溶液中反应得到化合物5，所述化合物5为所述磷酸奥司他韦杂质；

9、其反应路线如下：

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11、

12、在其中一些实施例中，步骤(1)中，所述酰化试剂为二氯亚砜和质量浓度为63～67％的浓硫酸中的至少一种，所述酰化试剂滴加于所述莽草酸和乙醇的混合液中进行反应；和/或，

13、所述莽草酸、乙醇和酰化试剂的摩尔比为1.0：6.0-10.0：0.5-2.0，优选地，莽草酸、乙醇和酰化试剂的摩尔比为1.0：8.0-10.0：0.5-1.0；更优选地，莽草酸、乙醇和酰化试剂的摩尔比为1.0：9.0：0.5。

14、在其中一些实施例中，所述酰化试剂的滴加温度为-10～20℃，所述反应的反应温度为0℃～60℃，反应时间为2h～12h；优选地，所述酰化试剂的滴加温度为-5～5℃，所述反应的反应温度为25℃～35℃，反应时间为5h～7h；更优选地，所述酰化试剂的滴加温度为-1～2℃，所述反应的反应温度为28℃～32℃，反应时间为5.5h～6.5h。

15、在其中一些实施例中，步骤(2)中的所述化合物1与2-戊酮在原甲酸酯和有机酸的作用下反应生成化合物2；和/或，

16、步骤(2)所述反应在溶剂中进行；和/或，

17、步骤(2)所述反应的温度为0℃～30℃，反应时间为2h～4h；优选地，步骤(2)所述反应的温度为25℃～30℃，反应时间为2h～3h；和/或，

18、所述化合物1和所述2-戊酮的摩尔比为1.0：1.0-2.0，优选为1.0：1.0-1.3，更优选为1.0：1.2。

19、在其中一些实施例中，步骤(2)中的所述化合物1与2-戊酮在原甲酸酯和有机酸的作用下反应生成化合物2。

20、在其中一些实施例中，步骤(2)的所述溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷；和/或，

21、所述原甲酸酯为原甲酸三乙酯，原甲酸三甲酯，原甲酸二乙酯，原甲酸二甲酯中的至少一种；和/或，

22、所述有机酸为三氟甲磺酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸中的至少一种；和/或，

23、所述化合物1、原甲酸酯和有机酸的摩尔比为1.0：1.0-3.0，0.001-0.05，优选为1.0：1.0-1.5，0.001-0.01，更优选为1.0：1.1：0.008。

24、在其中一些实施例中，步骤(3)中，所述化合物2与甲磺酰氯在缚酸剂的作用下反应生成所述化合物3；和/或，

25、步骤(3)所述反应在溶剂中进行；和/或，

26、所述化合物2与所述甲磺酰氯的摩尔比为1.0：1.0-2.0，优选为1.0：1.0-1.5，更优选为1.0：1.15；和/或，

27、步骤(3)所述反应的温度为0℃～30℃，反应时间为1h～5h；优选地，步骤(3)所述反应的温度为0℃～5℃，反应时间为2.5h～3.5h。

28、在其中一些实施例中，所述缚酸剂为三乙胺，二乙基乙胺，二异丙基乙胺中的至少一种；和/或，

29、步骤(3)的所述溶剂为二氯甲烷。

30、在其中一些实施例中，步骤(4)所述反应在溶剂中进行；和/或，

31、所述化合物3、三乙基硅烷和四氯化钛的摩尔比为1.0：1.0-2.0：1.0-2.0，优选为1.0：1.0-1.5：1.0-1.5，更优选为1.0：1.3：1.3；和/或，

32、步骤(4)所述反应的温度为-50℃～0℃，反应时间为1h～5h；优选地，步骤(4)所述反应的温度为-5℃～0℃，反应时间为1.5h～2.5h。

33、在其中一些实施例中，步骤(4)的所述溶剂为正己烷或二氯甲烷；和/或，

34、步骤(4)所述反应的温度为-5℃～0℃，反应时间为1.5h～2.5h。

35、在其中一些实施例中，步骤(5)中，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种；和/或，

36、步骤(5)中，所述碱为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾中的至少一种；和/或，

37、步骤(5)所述反应的温度为30℃～70℃，反应时间为2h～6h；优选地，步骤(5)所述反应的温度为33℃～37℃，反应时间为5h～6h；和/或，

38、步骤(5)中，所述化合物4在碱的醇溶液中反应后，还包括将反应所得有机相进行减压浓缩及结晶处理，其中，所述结晶处理包括用环己烷与乙酸乙酯处理结晶或异丙醚与乙酸乙酯处理结晶。

39、本发明提供一种合成奥司他韦杂质的方法，通过莽草酸和乙醇在酰化试剂中发生反应反应得到化合物1，化合物1与2-戊酮进行反应化合物2，化合物2与甲磺酰氯反应生成化合物3，化合物3与三乙基硅烷和四氯化钛作用下反应生成化合物4，化合物4在醇的碱溶液中反应得到化合物5，该化合物5即为磷酸奥司他韦杂质，该奥司他韦杂质可用于奥司他韦生产中杂质的定性和定量分析，便于有效监控并及时采用必要的手段降低杂质含量，从而可以提高奥司他韦中间体的质量标准。