一种高分子量DSPE-PEG-DBCO的制备方法

本发明属于医药化工产品制备，具体涉及一种高分子量dspe-peg-dbco的制备方法。

背景技术：

1、点击化学（click chemistry）又译为“链接化学”、“速配接合组合式化学”，是由美国诺贝尔化学奖获得者k. barry sharpless提出的一个合成概念，主要是通过小单元的拼接，来快速可靠地完成形形色色分子的化学合成。它尤其强调开辟以碳-杂原子键（c-x-c）合成为基础的组合化学新方法，并借助这些反应（点击反应）来简单高效地获得分子多样性。点击化学的代表反应为铜催化的叠氮-炔基husigen环加成反应（copper-catalyzedazide–alkyne cycloaddition）。点击化学具有很高的产率、起始原料的小分子结构简单、几乎不发生副反应、实验操作简单、无需层析一类的精制流程、能够在水中进行反应，因此在化学合成领域、药物开发和生物医用材料等诸多领域中得到的了广泛的应用。

2、dspe-peg-dbco（1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine- n-[dibenzocyclooctyl (polyethylene glycol)]）是一种能与叠氮基团发生点击化学反应的压力反应型磷脂peg衍生物，可作为生物相容性的改善剂，它以磷脂酰乙醇胺（dspe）为基础，通过聚乙二醇（peg连接，并在一端具有二苯基环辛炔（dbco）基团。dspe-peg-dbco具有疏水性的磷脂酰基和亲水性的peg链，在水相中形成稳定的胶束结构。这种胶束结构使得dspe-peg-dbco 成为一种优秀的药物载体，可以将药物包裹在水相中，形成稳定的药物胶束。这种药物胶束可以有效地增加药物的溶解度，提高药物的生物利用度，并降低药物的毒副作用。

3、除此之外，dspe-peg-dbco还具有较高的稳定性，可以在体内保持药物的活性，并减少药物的降解和代谢。同时，dbco官能团还可以与生物体内的含叠氮化合物进行点击化学反应，实现药物在体内的定点释放。因此，dspe-peg-dbco在药物传递系统和生物医学工程中具有广泛的应用前景。它可以作为药物载体，将药物精准地输送到病变部位，提高药物的疗效，降低药物的副作用。同时，dspe-peg-dbco还可以用于制备纳米药物、基因治疗、靶向治疗等领域。

4、dspe-peg-dbco的制备方法一般为首先合成dspe-peg-nh2，将dspe与经过保护的peg-nh2反应，使peg-nh2与dspe连接，在dspe的羟基上引入氨基基团；然后将合成的dspe-peg-nh2与dbco-nhs在碱性条件下反应形成dspe-peg-dbco。但是这种制备方法的产率较低，且一般用于分子量较小的peg-nh2。当制备得到的dspe-peg-dbco作为磷脂制备脂质体时，由于peg的分子量较小、链长较短，使dspe-peg-dbco容易被淹没，降低与叠氮化物的反应性，影响药效的发挥。因此急需一种方法来制备高产率、高分子量的dspe-peg-dbco。

技术实现思路

1、针对上述技术问题，本发明提供一种高分子量dspe-peg-dbco的制备方法，在催化剂的作用下，dbco-cooh先与缩合剂发生缩合反应得到中间体，然后中间体与peg磷脂反应得到高分子量dspe-peg-dbco，使其能与含有叠氮的物质连接。

2、为了实现上述目的，本发明提供一种高分子量dspe-peg-dbco的制备方法，包括以下步骤：

3、（1）中间体制备：将dbco-cooh与缩合剂溶于溶剂中，然后在催化剂的作用下反应得到中间体反应液；

4、（2）dspe-peg-dbco的制备：向中间体反应液中加入peg磷脂，反应得到dspe-peg-dbco反应液；

5、（3）dspe-peg-dbco的纯化：将dspe-peg-dbco反应液透析、冷冻干燥得到高分子量dspe-peg-dbco。

6、优选的，步骤（1）所述的dbco-cooh与缩合剂的摩尔比为1：（1.1-3）。

7、进一步优选的，所述缩合剂为hatu、cdi、edci、edc、nhs、dcc中的任一种。

8、优选的，步骤（1）所述的溶剂为无水thf，与dbco-cooh的质量比为67-1000：1。

9、优选的，步骤（1）所述的催化剂为dipea。

10、优选的，步骤（2）所述的中间体反应液与peg磷脂的摩尔比为（1.5-3）：1。

11、进一步优选的，所述peg磷脂为dspe-peg3000-8000-nh2。

12、优选的，步骤（1）所述的反应条件为室温下搅拌反应1.5-4h，搅拌转速为400-800rpm；

13、步骤（2）所述的反应条件为室温下搅拌14-18h，搅拌转速为400-800rpm。

14、进一步优选的，所述室温为10-30℃。

15、优选的，步骤（3）所述的透析为纯水透析，透析时间为40-48h。

16、本发明的有益效果在于：

17、1、在催化剂的作用下，dbco-cooh和hatu发生缩合反应制备得到中间体，然后中间体与peg磷脂反应生成dspe-peg-dbco，该方法制备的dspe-peg-dbco产率较高，最高可达92%。

18、2、选用分子量在3000-8000的peg作为原料，使dspe-peg-dbco的链长更长，从而在应用于脂质体的制备时不容易被淹没，能更好的与含叠氮的物质连接，从而提高药效，降低成本。

技术特征：

1.一种高分子量dspe-peg-dbco的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种高分子量dspe-peg-dbco的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的dbco-cooh与缩合剂的摩尔比为1：（1.1-3）。

3.根据权利要求2所述的一种高分子量dspe-peg-dbco的制备方法，其特征在于：所述缩合剂为hatu、cdi、edci、edc、nhs、dcc中的任一种。

4.根据权利要求1所述的一种高分子量dspe-peg-dbco的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的溶剂为无水thf。

5.根据权利要求1所述的一种高分子量dspe-peg-dbco的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的催化剂为dipea。

6.根据权利要求1所述的一种高分子量dspe-peg-dbco的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的中间体反应液与peg磷脂的摩尔比为（1.5-3）：1。

7.根据权利要求6所述的一种高分子量dspe-peg-dbco的制备方法，其特征在于：所述peg磷脂为dspe-peg3000-8000-nh2。

8.根据权利要求1所述的一种高分子量dspe-peg-dbco的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的反应条件为室温下搅拌反应1.5-4h，搅拌转速为400-800rpm；

9.根据权利要求1所述的一种高分子量dspe-peg-dbco的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述的透析为纯水透析，透析时间为40-48h。

技术总结本发明公开了一种高分子量DSPE‑PEG‑DBCO的制备方法，在催化剂的作用下，DBCO‑COOH先与缩合剂发生缩合反应得到中间体，然后中间体与PEG磷脂反应得到DSPE‑PEG‑DBCO，使其能与含有叠氮的物质连接。本发明制备得到的DSPE‑PEG‑DBCO的产率更高、分子量更大、链长更长，制成脂质体后不容易被淹没，帮助提高药物的药效，从而降低成本。技术研发人员：王金萍,吴江锋,王英,倪毅然,张艳琼,张瑞涛受保护的技术使用者：三峡大学技术研发日：技术公布日：2024/8/1