一种结合FGFR2受体的多肽及其用途的制作方法

本发明属于生物医药多肽，具体涉及一种结合fgfr2受体的多肽及其用途。

背景技术：

1、fgfrs属于人类基因组里受体酪氨酸激酶(rtk)家族，是酪氨酸激酶家族的一员，包括fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4四种受体亚型，其配体包括fgf1、4、7、8、9、19等23种亚型。fgfrs是一类单链糖蛋白，由一个胞外区，一个跨膜区和一个胞内区组成。fgfrs胞外区包括3个免疫球蛋白样结构域(d1-d3)，在d1和d2结构之间由富含丝氨酸区域连接，胞内区是酪氨酸激酶结构域[1]。

2、fgfr2在正常人组织中有广泛的表达，在扁桃体、鼻咽、支气管、食道、睾丸、皮肤等组织高表达；在大脑皮层、海马体、侧脑室、胆囊、肺、肝脏、胰腺等组织中度表达；在甲状旁腺、淋巴结、脾脏、肾脏、结肠、肾脏等组织低表达；在唾液腺、前列腺、脂肪组织、卵巢等组织几乎不表达[2]。

3、fgfr的改变如过度表达、突变等，可导致fgf/fgfr信号转导轴的失调，促进细胞增殖、新血管生成、侵袭、转移、抗凋亡等，与多种癌症的发病机制有关。有大量证据支持fgfr激活与癌变的相关性。fgfr信号转导通路通过配体依赖机制或者独立机制致癌[3]：成纤维细胞生长因子受体(fgfr)在肿瘤细胞生长、存活、转移以及肿瘤血管生成中起着至关重要的作用。fgfr2基因的错义突变及过度表达与子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、胆管癌以及胃癌等癌症细胞的生长有着紧密的关系。

4、juanni li等研究了现有的大型综合数据集，涵盖了30多种癌症类型的超过10,000个肿瘤样本，分析fgfr2异常表达、甲基化、改变(突变/融合和扩增/缺失)及其临床相关性，结果表明，胰腺癌中fgfr2的总体突变率较低；胆管癌突变频率最高，融合占主要比例。2021年5月fda批准了一种药物infigratinib用于胆管癌患者治疗，为第二款靶向胆管癌的药物。进一步分析可以看出在胃腺癌、子宫癌肉瘤、乳腺浸润性癌、卵巢浆液性囊腺癌、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤、食道癌、胰腺癌等癌症中都有fgfr2过度表达[4]。

5、fgfr的异常与多种肿瘤的发生有密切的关系，如膀胱癌、乳腺癌、胆管癌等。因此，fgfr靶向药物会产生直接或间接的抗癌作用。fgfr是目前“不限癌种”疗法聚焦的热门靶点之一，目前已经有三款针对该靶点的药物获批，即强生的balversa(erdafitinib)、incyte公司pemazyre(pemigatinib)和bridgebio/helsinn的truseltiq(infigratinib)。除了上述3款，目前国内外多家企业布局fgfr抑制剂市场，fgfr抑制剂类型已从小分子扩大至大分子，适应症也从胆管癌、尿路上皮癌扩大至肝纤维化、软骨发育不全等。可以看出，针对fgfr抑制剂多为抗体和小分子抑制剂[5]。而多肽由于具有空间结构简单，分子量小，特异性高，渗透力强，容易达到组织器官，且不易被酶类识别和降解，免疫原性低，较少引起抗多肽的免疫应答等特点，且多肽可人工合成，纯化方法简便，因而在新药开发中越来越受到重视，已有多种多肽药物成功应用于临床治疗，如glp-1类多肽等。但目前还未见特异结合fgfr2受体的多肽，故开发能够与fgfr2特异结合并调节其活性的多肽有着良好的应用前景。此外，针对临床上一些具有优异活性和潜在临床应用前景但稳定性较差或缺乏靶向性的小分子化合物，将其与具有良好治疗效果或具有靶向性的fgfr2的多肽进行偶联，成为新型的多肽药物偶联物(peptide-drug conjugate,pdc)也具有良好的应用前景。

6、引文列表：

7、[1]maddaluno l,urwyler c,werner s.fibroblast growth factors:keyplayers in regeneration and tissue repair[j].development,2017,144(22):4047-4060.

8、[2]https://v15.proteinatlas.org/ensg00000066468-fgfr2/tissue.

9、[3]gfr靶向药物|多个癌种皆有效，靶向治疗大军中一颗冉冉升起的新星https://bbs.guahao.com/topic/iabwq135708647153106946.

10、[4]li j,hu k,huang j,et al.a pancanceranalysis ofthe expressionlandscape and clinical relevance offibroblast growth factor receptor2 inhuman cancers[j].frontiers in oncology,2021,11:644854.

11、[5]fgfr抑制剂竞争激烈：3款获批，多款在研.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210713/content-1242424.html.

技术实现思路

1、以下仅概况说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用与此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。

2、本发明的第一方面，提供一种多肽或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列为任选seq id no:1～seq id no:14氨基酸序列之一或与seq id no:1～seqid no:14具有至少90％序列同一性的氨基酸序列或经修饰的seq id no:1～seq id no:14所示的氨基酸序列的衍生物。

3、在一些实施方式中，所述经修饰的氨基酸序列的衍生物包括选自以下的一种或更多种修饰：n端和/或c端修饰；以一个或更多个天然和/或非天然氨基酸残基取代一个、二个或更多个氨基酸残基。

4、在一些实施方式中，所述多肽或其药学上可接受的盐，包含与所述多肽seq idno:1～seq id no:10任一的氨基酸序列具有至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、93％、94％或95％同一性的氨基酸序列。

5、第二方面，本发明还涉及一种多肽药物偶联物或其药学上可接受的盐，所述多肽药物偶联物或其药学上可接受的盐包含多肽、连接子和有效载荷，其中所述多肽通过连接子与有效载荷连接，所述多肽序列为seq id no:1～seq id no:14之一或与seq id no:1～seq id no:14具有至少90％序列同一性的氨基酸序列或经修饰的seq id no:1～seq idno:14所示的氨基酸序列的衍生物。

6、在一些实施方式中，所述有效载荷为抗癌剂；优选的，所述抗癌剂选自小分子类药物或者核酸类药物。

7、在一些实施方式中，所述抗癌剂选自美登素及其衍生物、紫杉醇及其衍生物，澳瑞他汀及其衍生物、埃博霉素及其衍生物、博来霉素及其衍生物、更生霉素及其衍生物、普卡霉素及其衍生物，以及丝裂霉素c；进一步的所述抗癌剂选自bcnu、顺铂、吉西他滨、羟基脲、紫杉醇、替莫唑胺、托泊替康、氟尿嘧啶、长春新碱、长春碱、丙卡巴肼、氨烯咪胺、六甲蜜胺、甲氨蝶呤、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他丁、阿糖胞苷、阿扎胞苷、依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、放线菌素d、伊达比星、普卡霉素、丝裂霉素、博来霉素、他莫昔芬、氟他胺、亮丙立德、戈舍瑞林、氨鲁米特、阿那曲唑、安吖啶、天冬酰胺酶、米托蒽醌、米托坦和氨磷汀。

8、一方面，本发明还涉及一种药物组合物，其包含本发明任一所述的多肽或其药学上可接受的盐或本发明所述的多肽药物偶联物或其药学上可接受的盐。

9、在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物的至少一种。

10、另一方面，本发明涉及所述的多肽或其药学上可接受的盐或所述的多肽药物偶联物或其药学上可接受的盐或所述的药物组合物在制备用于预防、处理、治疗或减轻fgfr2相关病症的药物中的用途。

11、在一些实施方式中，所述fgfr2相关病症为癌症，进一步的，所述癌症选自：胆管癌、肝内胆管癌、胃癌(如胃腺癌)、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管瘤)、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌(例如脑膜瘤、神经胶质瘤，例如星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤)、宫颈癌(例如宫颈腺癌)、绒(毛)膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、大肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤、多发性特发性出血肉瘤)、子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(如食管腺癌、巴雷特氏腺癌)、尤因氏肉瘤、眼癌(如眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤)、嗜酸性粒细胞增多症、胆囊癌、胃肠道间质瘤(gist)、头颈癌(如头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(如口腔鳞状细胞癌、喉癌(如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌)))、造血系统癌症(例如白血病，如急性淋巴细胞白血病(all)(例如，b细胞all、t细胞all)、急性髓细胞白血病(aml)(例如，b细胞aml、t细胞aml)、慢性髓细胞白血病(cml)(例如，b细胞cml、t细胞cml)、慢性淋巴细胞白血病(cll)(例如，b细胞cll、t细胞cll)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(cll/sll)、边缘区b细胞淋巴瘤(如粘膜相关淋巴组织(malt)淋巴瘤、淋巴结边缘区b细胞淋巴瘤、脾脏边缘区b细胞淋巴瘤)、原发性纵隔b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(hcl)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体b淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤；以及t细胞非霍奇金淋巴瘤、如前体t淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周t细胞淋巴瘤(如皮肤t细胞淋巴瘤(如真菌病、sezary综合征)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤、结外自然杀伤性t细胞淋巴瘤、肠病型t细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(mm))、血管母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、免疫细胞性淀粉样变性、肾癌(如肾母细胞瘤、肾细胞癌)、肝癌(如肝细胞癌、恶性肝细胞癌)、肺癌(如支气管癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、肺腺癌、平滑肌肉瘤(lms)、肥大细胞增多症(如全身肥大细胞增多症)、骨髓增生异常综合征(mds)、间皮瘤、骨髓增生性疾病(mpd)(如真性红细胞增多症(pv)、原发性血小板增多症(et)、特发性骨髓外化生(amm)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(cml)、慢性中性粒细胞白血病(cnl)、嗜酸性粒细胞增多综合征(hes)、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(如1型或2型神经纤维瘤病、神经鞘瘤病)、神经内分泌癌(如胃肠胰神经内分泌肿瘤(gep-net)，类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、乳头状腺癌等。