一种基于化学空间的定量筛选新药先导物的方法

本发明属于化学信息学、计算生物学，尤其涉及一种基于化学空间的定量筛选新药先导物的方法。

背景技术：

1、“化学空间(chemical space)”由christopher m.dobson于2004年提出，常指“多维描述符空间”，即由特定选择的描述符及其限制所定义的区域。化学空间通过计算分子描述符来刻画分子性质，并用这些描述符值作为节点，构成多维空间，进而通过判断多维空间中两点间的距离来对比分子的相似性，推测2个化合物在性质方面的相似性。相似的药物分子通常具有相似的性质和活性分子，相似性计算一直是新药研发中发现先导化合物的重要方法。

2、目前已开发出多种方法来描述分子形状并确定小分子之间的形状相似性。最常用的方法包括基于原子距离的方法、基于表面的方法(如球谐波和三维zernike描述子)以及基于原子中心高斯叠加的表示方法。其中现有技术在回顾性和前瞻性虚拟筛选方面都表现出色，但是也存在一定的缺点：首先分子相似性计算可能会忽略或过度强调某些生物活性中的关键结构特征，有时会产生误导性的结果；其次，对于大型或高度复杂的化合物，分子相似性计算的结果可能不够准确，因为这些结构要素可能无法被充分描述。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提出了一种基于化学空间的定量筛选新药先导物的方法，以解决上述现有技术存在的问题。

2、为实现上述目的，本发明提供了一种基于化学空间的定量筛选新药先导物的方法，包括：

3、基于中医药系统的不同数据库，得到具有特定功效的中药化学成分数据，并获取中药化学成分数据的canonical smiles编码；

4、基于chembl数据库，得到具有ic50值的化合物集合并作为背景数据，并获取所述化合物的canonical smiles编码；

5、将所述中药化学成分数据和所述化合物集合混合后，计算所有分子的fcfp_6指纹并根据tanimoto距离进行聚类计算，将结构相似的背景数据和中药化学成分数据划入同一化学空间；

6、构建广义线性模型，基于同一化学空间，通过所述广义线性模型定量预测所述中药化学成分的ic50值；将所述ic50值与已上市药物相比，筛选出开发新药的先导物。

7、优选地，所述数据库包括：tcmsp数据库和npass数据库。

8、优选地，所述背景数据的生物活性与所述特定功效具有对应关系。

9、优选地，基于聚类计算，将结构相似的分子划分到相同或相邻的化学空间内，其中每一个化学空间包括：背景数据和中药化学成分数据。

10、优选地，构建广义线性模型的过程包括：

11、通过计算化学空间、局部敏感哈希、consin相似性，将结构相似的背景数据和中药化学成分数据划入同一化学空间，并绘制出最小生成树图；

12、基于所述最小生成树图的化学成分集合，利用mold2软件计算分子描述符，构建广义线性模型。

13、优选地，利用mold2软件计算出的分子描述符包括但不限于分子的物理化学性质。

14、优选地，方法还包括对定量预测的ic50值进行实验验证，以确保所筛选出的新药先导物的有效性。

15、为了实现上述技术目的，本发明还提供了一种计算机存储介质，所述计算机存储介质上存储有计算机程序指令，所述计算机程序指令被处理器执行时实现所述的基于化学空间的定量筛选新药先导物的方法。

16、与现有技术相比，本发明具有如下优点和技术效果：

17、本发明提供了一种基于化学空间的定量筛选新药先导物的方法，包括：首先，基于中医药系统的不同数据库，得到具有特定功效的中药化学成分数据，并获取中药化学成分数据的canonical smiles编码；基于chembl数据库，得到具有ic50值的化合物集合并作为背景数据，并获取所述化合物的canonical smiles编码；接着，将所述中药化学成分数据和所述化合物集合混合后，计算所有分子的fcfp_6指纹并根据tanimoto距离进行聚类计算，将结构相似的背景数据和中药化学成分数据划入同一化学空间；最后构建广义线性模型，基于同一化学空间，通过所述广义线性模型定量预测所述中药化学成分的ic50值；将所述ic50值与已上市药物相比，筛选出开发新药的先导物。

18、本发明通过化合物的canonical smiles编码对中药成分进行查重，能够确定了某一类功效中药包含的无重复的化学成分集合；本发明还构建了具有某一活性并具有ic50值的化学成分集合作为背景数据集合；本发明将所有分子划分到一定数量的化学空间中，结构相似的分子空间距离越近，能够将结构相似的分子划分在相同的化学空间内；本发明通过广义线性模型的定量预测，能够较为准确的预测出中药成分的ic50值。

技术特征：

1.一种基于化学空间的定量筛选新药先导物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的基于化学空间的定量筛选新药先导物的方法，其特征在于，所述数据库包括：tcmsp数据库和npass数据库。

3.根据权利要求1所述的基于化学空间的定量筛选新药先导物的方法，其特征在于，所述背景数据的生物活性与所述特定功效具有对应关系。

4.根据权利要求1所述的基于化学空间的定量筛选新药先导物的方法，其特征在于，基于聚类计算，将结构相似的分子划分到相同或相邻的化学空间内，其中每一个化学空间包括：背景数据和中药化学成分数据。

5.根据权利要求1所述的基于化学空间的定量筛选新药先导物的方法，其特征在于，构建广义线性模型的过程包括：

6.根据权利要求5所述的基于化学空间的定量筛选新药先导物的方法，其特征在于，利用mold2软件计算出的分子描述符包括但不限于分子的物理化学性质。

7.根据权利要求1所述的基于化学空间的定量筛选新药先导物的方法，其特征在于，还包括对定量预测的ic50值进行实验验证，以确保所筛选出的新药先导物的有效性。

8.一种计算机存储介质，其特征在于，所述计算机存储介质上存储有计算机程序指令，所述计算机程序指令被处理器执行时实现如权利要求1-7任意一项所述的基于化学空间的定量筛选新药先导物的方法。

技术总结本发明公开了一种基于化学空间的定量筛选新药先导物的方法，包括：通过不同数据库，得到具有特定功效的中药化学成分数据，并获取中药化学成分数据的Canonical SMILES编码；基于ChEMBL数据库，得到具有IC<subgt;50</subgt;值的化合物集合并作为背景数据；将中药化学成分数据和化合物集合混合后，计算所有分子的FCFP_6指纹并根据Tanimoto距离进行聚类计算，将结构相似的背景数据和中药化学成分数据划入同一化学空间；构建广义线性模型，基于同一化学空间，通过广义线性模型定量预测中药化学成分的IC<subgt;50</subgt;值；将IC<subgt;50</subgt;值与已上市药物相比，筛选出开发新药的先导物。本发明能够更准确的定量预测出中药成分的IC<subgt;50</subgt;值。技术研发人员：王忠,雷蕾,刘骏受保护的技术使用者：中国中医科学院中医临床基础医学研究所技术研发日：技术公布日：2024/8/20