一次性生物反应器袋子用薄膜的制作方法

本发明属于细胞培养领域，特别涉及一次性生物反应器袋子用薄膜。

背景技术：

1、一次性袋子广泛用于细胞培养物的领域，例如用于一次性生物反应器或者用于储存或输送细胞流体(例如细胞介质或细胞培养物)。

2、一次性袋子的薄膜通常包含多层结构，所述多结构包含与袋子的介质接触的接触层、阻隔层和与袋子的外部环境接触的外层，三个层借助粘结层相互连接。

3、如果将袋子用生物制药产品填充，则接触层应由可与该生物制药产品接触而不导致膜和生物制药产品降解的材料制成，此外，接触层材料必须本身可密封。为此，接触层材料通常选自聚烯烃，例如聚乙烯。

4、阻隔层是阻止气体如氧气、二氧化碳通过的屏障，通常由乙烯-乙烯醇(evoh)制成。

5、外层，一方面需要具有较好的机械强度；另一方面需要具备较好的耐温性，能够和密封层(如上述聚乙烯)形成一定的耐温温度差，这样多层膜才有制袋的操作空间。

6、此外，在生物制药领域中，在使用以前需要将一次性袋子灭菌，灭菌处理通常采用γ辐射或者通过氧化乙烯处理。因此，组成袋子的各层膜中使用的材料，应当能够经得起γ辐射或氧化乙烯处理而不使它们的物理性能劣化。

7、中国专利202210683767.3公开了“一种多层共挤生物反应器膜及其制备工艺”，所述多层共挤生物反应器膜自外向内包括外防护层、粘合层、气体阻隔层与液体接触层组成，其中所述外防护层原料为超支化聚醚胺聚酰亚胺与聚酰胺共混制得，所述气体阻隔层为两侧包覆有聚酰胺层的聚乙烯层的复合层，所述粘合层为乙烯丙烯酸共聚物，所述液体接触层为eva。具有高强度，耐磨擦且柔韧性良好的特点，同时对水分子与氧气阻拦度高，溶出物少，具有良好的生物安全性。但是超支化聚醚胺聚酰亚胺于聚酰胺共混物作为外层材料，虽然其对比使用聚乙烯作为外层材料耐温性也有改善，但是对比使用聚丙烯作为外层材料，其成本更高，加工性和溶出物测试稍差。

8、中国专利202110815733.0公开了“一种多层共挤出一次性生物袋膜材”，采用线性低密度聚乙烯(lldpe)与超低密度聚乙烯(uldpe)的混合物作为液体接触层，以evoh与尼龙(pa)的两层或三层复合结构作为阻隔层，lldpe与低密度聚乙烯(ldpe)的混合物作为防护层，选用乙烯-醋酸乙烯共聚物(eva)、乙烯-丙烯酸共聚物(eaa)、乙烯-甲基丙烯酸共聚物(ema)作为粘合层，制得的一次性生物工艺袋同时具有良好的气体阻隔性能、耐水性、强度、抗弯折性能、抗穿刺性能，以及优异的热封性能，并且具备良好的生物相容性。该专利中使用聚乙烯作为外表层材料，耐温性差。

9、中国专利2014800052112公开了“用于一次性袋子的壁的包含核心层和外层的多层膜”，核心层包含单独或者与(d)离聚物酸乙烯共聚物混合的(c)乙烯含量为25-48摩尔％的乙烯乙烯醇共聚物，-外层包含(e)密度为0.910g/cm3至0.940g/cm3的聚烯烃或者(f)密度为0.870g/cm3至0.910g/cm3的乙烯和α-烯烃的共聚物，或其混合物；结合层包含单独或者与(h)聚烯烃共聚物混合的(g)用羧酸或羧酸酐接枝的聚烯烃共聚物。该专利中也是使用聚乙烯作为外表层材料，可见目前主流工艺都是使用聚乙烯作为外表层材料，其外表层耐温性差。

10、由此可见，目前生物袋膜外层采用的材料多是聚乙烯或其改性材料。当表层是聚乙烯时(0.94g/cm3的中密度熔点是129℃)，其耐γ辐射较强(耐50kgy辐照)，缺点是和密封层(密度为0.902g/cm3的vlldpe熔点是98℃)的温差不够高。制袋窗口窄，影响生产效率及成品率。

11、聚丙烯有着比聚乙烯更高的熔点，可以提供足够的对内层lldpe的温度差。聚丙烯是阻水性能优异的聚合物，可以更好的阻隔水汽以避免evoh因受潮而丧失阻隔性。但通常的聚丙烯不耐γ辐射，在25kgy下就发生黄变、物理性能劣化。这样的薄膜也性能劣化，不能使用。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一次性生物反应器袋子用薄膜，提高薄膜的γ射线辐射耐受性、耐温性和刚性，也使得薄膜整体的抗卷曲性和模切性能得到改善。同时，提高了各层材料之间的加工相容性，外表层与内层的温度梯度差值达到40～50℃范围，拓宽了加工窗口30～60％，大大提升了生产效率，提高了成品率。

2、为达到上述目的，本发明的技术方案是：

3、一次性生物反应器袋子用薄膜，由外到内依次为外表层、增强层、第一粘合层、阻隔层、第二粘合层、填充层、接触层；

4、所述外表层为改性聚丙烯，厚度15～45微米，优选20～35微米，所述改性聚丙烯密度0.89～0.91g/cm3，熔指：1～8g/10min(230℃，2.16kg)；所述改性聚丙烯是由聚丙烯与改性料反应制备得到，改性料为弹性体+环烯烃聚合物，其中弹性体乙烯-丙烯共聚弹性体和/氢化苯乙烯嵌段共聚物，所述改性料的添加量为聚丙烯重量的5～45％，优选15～30％；

5、所述增强层为茂金属聚乙烯(mpe)，厚度20～60微米，优选30～40微米；所述茂金属聚乙烯密度低于0.915g/cm3，优选0.900～0.915g/cm3；

6、所述第一粘合层为马来酸酐接枝的聚乙烯或者马来酸酐接枝的乙烯-醋酸乙烯(eva)粘合树脂，厚度20～40微米，所述马来酸酐接枝的聚乙烯或者马来酸酐接枝的乙烯-醋酸乙烯粘合树脂密度0.9～0.95g/cm3，熔指1～8g/10min(190℃，2.16kg)；

7、所述阻隔层为乙烯-乙烯醇共聚物(evoh)，厚度20～40微米，所述乙烯-乙烯醇共聚物熔指2～8g/10min(190℃，2.16kg)，乙烯摩尔数24～44％；

8、所述第二粘合层为马来酸酐接枝的聚乙烯或者马来酸酐接枝的乙烯-醋酸乙烯粘合树脂，厚度20～40微米，所述马来酸酐接枝的聚乙烯或者马来酸酐接枝的乙烯-醋酸乙烯粘合树脂密度0.9～0.95g/cm3，熔指1～8g/10min(190℃，2.16kg)；

9、所述填充层由一层或多层线性低密度聚乙烯(lldpe)组成，所述线性低密度聚乙烯密度0.9～0.925g/cm3，熔指1～8g/10min(190℃，2.16kg)，单层线性低密度聚乙烯的厚度为20～50微米，优选30～40微米；

10、所述接触层为聚乙烯，厚度为40～70微米，优选50～60微米，所述聚乙烯密度0.89～0.925g/cm3，熔指1～8g/10min(190℃，2.16kg)。

11、优选的，所述薄膜厚度为250～400微米，优选300～400微米。

12、优选的，所述茂金属聚乙烯中添加乙烯-丙烯共聚物进行改性，所述乙烯-丙烯共聚物的添加量为茂金属聚乙烯重量的5～95％，优选10～30％。

13、优选的，所述阻隔层乙烯-乙烯醇共聚物上或/和下表面分别有一层聚酰胺(pa)，单层聚酰胺厚度为20～40微米，所述聚酰胺为相对粘度3～5的pa6或者pa6/66。

14、优选的，所述乙烯-丙烯共聚弹性体密度为0.85～0.9g/cm3，熔指1～20g/10min(190℃，2.16kg)，乙烯含量3～20wt％。

15、优选的，所述氢化苯乙烯嵌段共聚物熔指1～25g/10min(230℃，5kg)，聚苯乙烯含量10～30％。

16、优选的，所述环烯烃共聚物熔指为1～15g/10min(230℃，2.16kg)，玻璃化转变温度为78～138℃。

17、优选的，所述填充层低密度聚乙烯和/或接触层聚乙烯使用聚烯烃弹性体poe进行改性。

18、本发明外表层选择γ射线辐射耐受性相对较强的聚丙烯作为主体材料，改性料为弹性体+环烯烃聚合物，其中弹性体乙烯-丙烯共聚弹性体和/或氢化苯乙烯嵌段共聚物，对聚丙烯进行改性增韧，进一步提高外表层材料的韧性和γ射线辐射耐受性。若外表层聚丙烯仅仅由弹性体增韧改性，其耐温性有一定程度的下降，会减小制袋时热封加工窗口。因此，本发明同时使用弹性体和环烯烃共聚物(coc)对聚丙烯进行改性，以进一步提高外表层的耐温性和刚性，同时也使得薄膜整体的抗卷曲性和模切性能得到改善。环烯烃共聚物和热塑性弹性体都通过茂金属催化剂制备，本发明改性料的添加量为聚丙烯重量的5～45％，优选15～30％，可以保证改性料与聚丙烯之间的挤出加工相容性良好，并且都具有出色的γ射线辐射耐受性。

19、改性后的聚丙烯材料既坚韧又具有良好的弹性，以该改性聚丙烯为外表层主体材料的生物制药一次性袋子用薄膜，该生物制药一次性袋子用薄膜在γ射线辐射量50kgy以下经过辐照杀菌后没有明显黄变及物理性能的劣化。同时，外表层材料的耐温性提高到145～155℃区间，从而扩大了和接触层lldpe的耐温梯度差，温度梯度差值达到40～50℃范围，使得制袋热封的加工窗口拓宽了30～60％。因此，大大提升了制袋生产效率，并且提高制袋成品率。

20、所述增强层为茂金属聚乙烯，茂金属聚乙烯对聚丙烯有优异的粘结力，同时有很好的韧性和抗穿刺性，增强薄膜整体的物理强度。进一步，该层茂金属聚乙烯可以用乙烯-丙烯共聚物改性，以进一步增强和外表层改性聚丙烯的粘结力。

21、所述填充层由一层或多层线性低密度聚乙烯组成，为薄膜提供物理强度。对于挤出比较大的厚度，一层改成多层可以使各层的层厚度分配更均匀，总体阻隔性更好，挤出加工更容易。但是这个取决于挤出设备有没有能力把一层分配到几层挤出。

22、所述填充层低密度聚乙烯和/或接触层聚乙烯使用聚烯烃弹性体进行改性，其中聚烯烃弹性改性填充层可以改善薄膜的低温韧性和透明度。用于接触层可以降低热封温度。

23、与现有技术相比，本发明的有益效果：

24、本发明通过对聚丙烯进行改性，将其作为一次性生物反应器袋子用薄膜的外表层材料，提高薄膜的韧性和γ射线辐射耐受性，以及耐温性和刚性，也使得薄膜整体的抗卷曲性和模切性能得到改善。制备的一次性生物反应器袋子用薄膜，实现了在γ射线辐射量50kgy以下，经过辐照杀菌后没有明显黄变及物理性能的劣化。

25、同时，一次性生物反应器袋子用薄膜耐温性提高到145～155℃区间，扩大了和接触层lldpe的耐温梯度差，达到40～50℃温差范围，使得制袋热封的加工窗口拓宽了30～60％。因此大大提升了制袋生产效率，并且提高制袋成品率。