8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-羟基-2-苯基丙酸酯的酯的制作方法

本发明涉及酯类(特别是8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-羟基-2-苯基丙酸酯(例如阿托品)的脂肪酸酯)、它们的制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们作为治疗和预防与毒蕈碱乙酰胆碱受体有关的疾病的药剂的用途。

背景技术：

0、发明背景

1、毒蕈碱乙酰胆碱受体(或machr)是在某些神经元(例如神经节)的细胞膜中形成g蛋白偶联的受体复合物的乙酰胆碱受体。毒蕈碱乙酰胆碱受体有五种亚型，称为m1–m5。m1、m3、m5受体与gq蛋白偶联，而m2和m4受体与gi/o蛋白偶联。m1受体通常与兴奋性突触后电位、唾液腺和胃的分泌、更高级的认知过程例如学习和空间记忆以及镇痛有关。m2受体通常与减慢心率、降低心房收缩力、降低房室结传导速度以及同向性抑制有关。m3受体通常与平滑肌收缩、支气管收缩和肺分泌增加、血管内皮细胞内钙增加、内分泌腺和外分泌腺(例如唾液腺和胃)分泌增加、胃肠道蠕动增加、眼调节(当m3受到刺激时，瞳孔缩小；当m3受到抑制时，瞳孔放大)、虹膜括约肌功能、脑血管扩张、全身血管扩张(取决于m3的位置)和诱发呕吐有关。m4受体通常与运动有关(例如受体的激活会导致运动减少)。m5受体与多种中枢神经系统功能有关。例如，阿托品是m1、m2、m3、m4和m5型毒蕈碱乙酰胆碱受体的竞争性拮抗剂，因此可以调节上述任何生理过程。

技术实现思路

0、发明概述

1、本公开内容至少部分基于这样的认识：(1r,3r,5s)-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基3-羟基-2-苯基丙酸酯(也称为阿托品)的脂肪酸酯(包括不饱和脂肪酸酯)可用作前药。在酯基官能团水解和/或酶促断裂后，母体化合物(例如阿托品)被释放，作为毒蕈碱乙酰胆碱受体m1、m2、m3、m4和m5型的竞争性拮抗剂。而且更重要的是，母体化合物(例如阿托品)的脂肪酸(例如饱和的或不饱和的)酯前药在氟化溶剂(例如半氟化烷烃溶剂f6h8(全氟己基辛烷))中表现出比阿托品更好的溶解性。f6h8是药学上可接受的两亲液体，其具有两个互不混溶的部分(烃部分rh和全氟化部分rf)，它们以共价键结合。因此，这些氟化溶剂可有利地用作液体载体，用于将阿托品的酯类前药递送至有此需要的患者。在一个方面，令人惊讶地发现，阿托品的脂肪酸酯(例如，不饱和的和/或饱和的脂肪酸酯)在半氟化烷烃溶剂(例如f6h8)中的溶解度比阿托品高约10倍、约100倍或约1,000倍。在一个实例中，令人惊讶地发现，阿托品的饱和脂肪酸酯在半氟化烷烃溶剂(例如f6h8)中的溶解度比阿托品高约10倍、约100倍或约1,000倍。在另一个实例中，令人惊讶地发现，阿托品的脂肪酸酯在半氟化烷烃溶剂(例如f6h8)中的溶解度比阿托品高约10倍、约100倍、约1,000倍或约10,000倍。

2、在一个一般方面，本公开内容提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐：

3、

4、其中r1、r2、n和r3如本文所述。

5、在另一个一般方面，本公开内容提供了药物组合物，其包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

6、在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括半氟化烷烃。在一些实施方案中，半氟化烷烃选自全氟己基辛烷(f6h8)、全氟己基己烷(f6h6)、全氟丁基丁烷(f4h4)和全氟己基乙烷(f6h2)。在一些实施方案中，药物组合物是眼用组合物。眼用组合物的合适实例包括包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的乳液、悬浮液或溶液的滴眼剂。

7、在另一个一般方面，本公开内容提供了治疗或预防与毒蕈碱乙酰胆碱受体有关的疾病或病症的方法，该方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物。

8、在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物用于引起受试者眼睛的睫状肌麻痹屈光(cycloplegic refraction)、引起受试者眼睛的瞳孔放大、治疗儿童弱视或懒眼症(amblyopia or lazy eye)、缓解玻璃体漂浮物(vitreousfloater)症状、治疗或预防疼痛性睫状肌痉挛或治疗儿科受试者的近视进展。

9、在一些实施方案中，式(i)化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物可用于治疗或预防心脏病，例如心率过低(心动过缓)，减少唾液和支气管分泌物(例如手术前)，或用于治疗或预防多汗症或中毒。在这些实施方案中，将式(i)化合物或其药学上可接受的盐或包含其的药物组合物通过口服、肌肉内、静脉内、皮下、骨内或气管内途径或通过吸入给药于受试者。

10、除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。本文描述了用于本申请的方法和材料；也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。材料、方法和实施例仅供说明之用，并不旨在限制。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其他参考文献均通过引用整体并入。如有冲突，以本说明书(包括定义)为准。

11、根据以下详细说明和附图以及权利要求书，本申请的其它特征和优点将会显而易见。

技术特征：

1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐：

2.权利要求1的化合物，其中式(i)化合物具有下式结构：

3.权利要求1的化合物，其中该化合物选自任何一种下列化合物：

4.药物组合物，其包含权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

5.权利要求4的药物组合物，其中该药学上可接受的载体包括半氟化烷烃。

6.治疗或预防与毒蕈碱乙酰胆碱受体有关的疾病或病症的方法，该方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求4-5中任一项的药物组合物。

7.权利要求6的方法，其中权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于引起受试者眼睛的睫状肌麻痹屈光、用于引起受试者眼睛的瞳孔放大、用于缓解飞蚊症症状、用作儿童弱视或懒眼症的遮盖疗法、用于减少唾液和支气管分泌物。

8.权利要求6的方法，其中该疾病或病症是眼睛的疼痛性睫状肌痉挛、近视进展、心脏病、多汗症或中毒。

9.用于引起受试者眼睛中选自睫状肌麻痹屈光和瞳孔放大的状况、用于缓解受试者的飞蚊症症状、用于对患有弱视或懒眼症的儿童进行遮盖疗法、或用于治疗或预防选自眼睛的疼痛性睫状肌痉挛和近视进展的病症的方法，该方法包括向该受试者的眼睛施用包含式(i)化合物或其药学上可接受的盐的眼用组合物：

10.药物组合物，其包含：

11.治疗或预防与毒蕈碱乙酰胆碱受体有关的疾病或病症的方法，该方法包括向有此需要的受试者给药治疗有效量的权利要求10的药物组合物。

技术总结在一个一般方面，本公开内容提供了阿托品的脂肪酸酯或其药学上可接受的盐。还提供了包含这些酯的药物组合物。在一个实例中，该组合物包含半氟化烷烃载体例如全氟己基辛烷(F6H8)。使用阿托品的脂肪酯的方法包括已知阿托品有用的医学领域。在一个实例中，本公开提供了使用该化合物作为睫状肌麻痹剂和/或作为散瞳剂的方法。技术研发人员：J·倪,R·杨,W·方受保护的技术使用者：ＡＤＳ医疗有限责任公司技术研发日：技术公布日：2024/9/9