吲哚丙烯酸在制备治疗腹泻药物中的应用

本申请属于腹泻治疗，特别是涉及吲哚丙烯酸在制备治疗腹泻药物中的应用。

背景技术：

1、新生犊牛腹泻是一种多因素综合征，可导致犊牛营养不良和消化功能障碍，影响其生长及生产性能，严重时甚至引起犊牛死亡，造成重大经济损失。

2、引起犊牛传染性腹泻的病原微生物主要包括牛冠状病毒、牛轮状病毒、产气荚膜梭菌、沙门氏菌、隐孢子虫等，不同病原导致的腹泻症状和程度也不同。其中，产气荚膜梭菌在养殖业影响范围大，是目前已知的能够产生毒素最多的病原体，其产生的侵袭性的酶，可损伤细胞膜、血管内皮，并使糖类分解，导致细胞坏死、组织水肿、充气等病变。同时，产气荚膜梭菌也是目前已知生长最快的生物之一，据报道，在37℃下，产气荚膜梭菌培养12-17分钟即可大量繁殖，其快速生长可以使宿主更易感染。

3、犊牛腹泻导致犊牛采食减少、精神沉郁、体型消瘦，不仅不利于生长发育，也会降低机体免疫，从而增加其他疾病的易感性。

4、腹泻的发生会影响宿主肠道微生物结构和代谢物，大量研究报道益生菌可通过恢复微生物多样性和改善肠道微生物群紊乱来治疗腹泻(wang et al.2022)。因此，调节肠道菌群可能是一种促进犊牛腹泻后恢复的潜在手段。

技术实现思路

1、本申请的目的在于提供吲哚丙烯酸在制备治疗腹泻药物中的应用，吲哚丙烯酸可通过改善肠道屏障功能，来缓解产气荚膜梭菌引起的腹泻。

2、本申请提供了吲哚丙烯酸在制备治疗腹泻药物中的应用。

3、所述药物还包括药学上可接受的辅料，所述的辅料包括滞留剂、助悬剂、起泡剂、促溶剂、填充剂、润滑剂、粘合剂。

4、本申请还提供了吲哚丙烯酸在制备治疗肠道屏障功能障碍，减轻机体炎症反应药物中的应用。由肠道屏障功能障碍引起的疾病包括发炎性肠道疾病、乳麋泻、腹泻病、第ii型糖尿病、肥胖症，或非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，nafld)。

5、本申请还提供了吲哚丙烯酸在制备降低与炎症性肠病相关的萨特氏菌(sutterella)药物中的应用。

6、本申请还提供了吲哚丙烯酸在制备降低血清中促炎因子(tnf-a、il-6、il-8)的表达的药物中的应用。

7、所述药物为人用药或动物用药，所述动物为小鼠或牛，牛为犊牛。

8、本申请的实施例中，通过代谢物和炎症因子的相关性分析发现，恢复组犊牛直肠内容物中增加的吲哚丙烯酸、苦参素等代谢物与促炎因子呈负相关。吲哚丙烯酸(indoleacrylic acid)作为消化链球菌产生的色氨酸代谢物，可以促进肠上皮屏障功能，对减轻机体炎症反应有潜在的积极作用。

9、腹泻后恢复犊牛直肠代谢物中与促炎相关的溶血性磷脂、白三烯等代谢物减少，与色氨酸代谢相关的吲哚丙烯酸增多，并且色氨酸代谢通路也在恢复组中显著富集。代谢物吲哚丙烯酸(indoleacrylic acid)与普拉梭菌属(faecalibacterium)、0-60日龄日增重呈现显著正相关(p<0.05)，与sutterella、血清中促炎因子(tnf-a、il-6、il-8)呈现显著负相关(p<0.05)。这表明代谢物和微生物之间存在相互作用，共同促进腹泻的恢复。

10、本申请通过在产气荚膜梭菌腹泻小鼠模型中添加吲哚丙烯酸来验证其是否具有缓解腹泻的作用，以及是否能够促进肠道屏障的恢复并减轻炎症。

11、产气荚膜梭菌是一种能够形成孢子的人畜共患病原体，可引起人类食源性疾病和动物坏死性肠炎。家禽产气荚膜梭菌引起的坏死性肠炎有两种形式：急性或慢性感染，亚急性坏死性肠炎感染伴有胃肠道粘膜的持续慢性损伤，这导致肉鸡的消化和吸收减少，体重降低和饲料转化率降低，而并不发生死亡。在牛中也会存在急性和非急性感染，牛猝死是其引起的急性死亡，会造成肠黏膜出血，实质器官有出血点及出血斑，而发生腹泻并不发生死亡是亚急性感染。而在此小鼠试验中，没有出现急性死亡，但是表现出明显的体重降低，和肠道屏障损伤。

12、本申请研究中发现，产气荚膜梭菌灌胃组结肠跨膜蛋白(occludin、claudins)的基因表达量显著降低。研究证实occludin蛋白对屏障结构的完整性方面有不可或缺的作用，例如，无论是蛋白质发生降解还是血管内皮生长因子、磷脂酶c等都会导致occludin蛋白表达的下降从而直接影响细胞间的渗透性。磷脂酶c也称a毒素，是产气荚膜梭菌产生最主要的毒素，这可能是产气荚膜梭菌组小鼠结肠occludin和claudin表达量下降的原因。

13、本申请研究发现，添加吲哚丙烯酸后，可以减缓小鼠体重的下降，一定程度上缓解产气荚膜梭菌对肠道屏障的损伤。

14、与现有技术相比，本申请的有益效果是：

15、本申请提供了吲哚丙烯酸在制备治疗腹泻药物中的应用，本申请研究表明吲哚丙烯酸可以增加肠道紧密连接蛋白的表达；添加吲哚丙烯酸后，可以改善小鼠体重的降低，一定程度上缓解产气荚膜梭菌对肠道屏障的损伤。

16、本申请还表明代谢物吲哚丙烯酸与sutterella、血清中促炎因子(tnf-a、il-6、il-8)呈现显著负相关(p<0.05)。代谢物和微生物之间存在相互作用，共同促进腹泻的恢复。本申请提供为治疗腹泻的药物的制备提供了新的思路。

技术特征：

1.吲哚丙烯酸在制备治疗腹泻药物中的应用。

2.吲哚丙烯酸在制备缓解产气荚膜梭菌引起的腹泻药物中的应用。

3.吲哚丙烯酸在制备治疗肠道屏障功能障碍药物中的应用。

4.吲哚丙烯酸在制备降低与炎症性肠病相关的萨特氏菌药物中的应用。

5.吲哚丙烯酸在制备降低血清中促炎因子tnf-a的表达的药物中的应用。

6.吲哚丙烯酸在制备降低血清中促炎因子il-6的表达的药物中的应用。

7.吲哚丙烯酸在制备降低血清中促炎因子il-8的表达的药物中的应用。

8.根据权利要求1～7任一项所述的应用，其特征在于，所述药物为人用药或动物用药。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述动物为小鼠或牛。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述牛为犊牛。

技术总结本申请提供了吲哚丙烯酸在制备治疗腹泻药物中的应用，属于腹泻治疗技术领域。本申请研究表明吲哚丙烯酸可以增加肠道紧密连接蛋白的表达；添加吲哚丙烯酸后，可以减缓小鼠体重的下降，一定程度上缓解产气荚膜梭菌对肠道屏障的损伤。还表明代谢物吲哚丙烯酸与Sutterella、血清中促炎因子(TNF‑a、IL‑6、IL‑8)呈现显著负相关(P<0.05)。代谢物和微生物之间存在相互作用，共同促进腹泻的恢复。技术研发人员：曹阳春,姚军虎,王腊梅,赵聪聪,赵柯靓,王砀砀受保护的技术使用者：西北农林科技大学技术研发日：技术公布日：2024/9/9