一种化合物a或其衍生物在制备预防和治疗肝纤维化疾病的药物中的应用

本发明属于肝纤维化药物，尤其涉及一种化合物a或其衍生物在制备预防和治疗肝纤维化疾病的药物中的应用。

背景技术：

1、肝纤维化是一个病理过程，是指由肝毒性物质或病毒性肝炎等多种致病因子引起的肝内结缔组织异常增生的疾病，严重危害人类健康。任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都有肝纤维化的过程，如果损伤因素长期不能去除，纤维化的过程长期持续就会发展成肝硬化，甚至肝癌。目前临床用于肝纤维化治疗的药物比较少，还没有找到对纤维化逆转的高效药物和方法。

2、现有研究表明，肝星状细胞会被不同性质的外源分子刺激并活化发生纤维化。肝星状细胞的活化是纤维化发生的重要前提，所以能够找到靶向抑制肝星状细胞活化的新药，对于发现治疗肝纤维化疾病有重要的意义。有研究表明，肝星状细胞活化后，细胞内的代谢会发生变化，需要消耗大量的能量，抑制糖酵解和谷氨酰胺剥夺具有抑制肝星状细胞活化的作用；肝损伤会导致乳酸脱氢酶(ldh)表达量升高，而乳酸脱氢酶又能够催化丙酮酸为乳酸，乳酸会抑制草氨酸钠(一种已知的乳酸脱氢酶抑制剂)对抗肝纤维化的作用。通过抑制乳酸脱氢酶作为一种抗纤维化的靶点来抑制肝星状细胞活化，对于改善肝纤维化可能具有重要意义。

3、2-[2-氨基-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-5-甲氧基苯酚(2-[2-amino-5-(3-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-5-methoxyphenol)是一种有机化合物，化学式为c18h17n3o4，作为bmi1抑制剂用于治疗胃肠道间质瘤。然而，现有技术并未公开任何关于2-[2-氨基-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-5-甲氧基苯酚或其衍生物可通过抑制乳酸脱氢酶来缓解肝纤维化的报道。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明提供一种化合物a或其衍生物在制备预防和治疗肝纤维化疾病的药物中的应用。

2、为解决上述技术问题，本发明采用了如下的技术方案：

3、第一方面，本发明提供一种化合物a或其衍生物在制备预防和治疗肝纤维化疾病的药物中的应用，所述化合物a为2-[2-氨基-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-5-甲氧基苯酚，其结构式如式1所示：

4、

5、相对于现有技术，本发明提供的化合物a或其衍生物在制备预防和治疗肝纤维化疾病的药物中的应用，2-[2-氨基-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-5-甲氧基苯酚(化合物a，cas登录号为877810-03-2)能够显著抑制乳酸脱氢酶的活性，并且可以抑制由tgf-β诱导的肝星状细胞纤维化基因表达。本发明证明了2-[2-氨基-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-5-甲氧基苯酚具有制备乳酸脱氢酶抑制剂和肝纤维化疾病防治药物的潜在应用价值，具有重大的临床意义，为缓解肝纤维化疾病提供了新的制药思路和新的治疗手段，同时为患有肝纤维化疾病的患者提供了更多的药物选择。

6、优选的，所述药物以乳酸脱氢酶为靶点。

7、本发明通过大量试验发现，乳酸脱氢酶可以用于筛选抗肝纤维化疾病药物的作用靶点，而2-[2-氨基-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-5-甲氧基苯酚是一种潜在的、有效的乳酸脱氢酶抑制剂，可以通过抑制乳酸脱氢酶减弱肝星状细胞活化，最终达到治疗肝纤维化的目的，可以用于研究肝纤维化疾病的作用机制，开发肝纤维化疾病的工具药物。

8、第二方面，本发明提供一种预防和治疗肝纤维化疾病的药物组合物，包括上述2-[2-氨基-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-5-甲氧基苯酚或其衍生物。

9、第三方面，本发明提供一种预防和治疗肝纤维化疾病的药物制剂，其活性成分为上述药物组合物。

10、优选的，所述药物制剂还包括药学上可以接受的辅料。

11、进一步优选的，所述辅料包括赋形剂、崩解剂、润滑剂、结合剂或溶剂中的至少一种。

12、优选的，所述药物制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、微囊片剂、混悬剂、滴丸、口服液体、注射剂、气雾剂、栓剂或皮下给药剂。

13、用本发明提供的预防和治疗肝纤维化疾病的药物组合物制成药物制剂后，可经口服或非口服给药。给药量可因药物剂型、给药频率、给药方式、病程、患者个体差异以及健康状况的不同而各有不同。

技术特征：

1.一种化合物a或其衍生物在制备预防和治疗肝纤维化疾病的药物中的应用，所述化合物a为2-[2-氨基-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-5-甲氧基苯酚，其结构式如式1所示：

2.如权利要求1所述的化合物a或其衍生物在制备预防和治疗肝纤维化疾病的药物中的应用，其特征在于，所述药物以乳酸脱氢酶为靶点。

3.一种预防和治疗肝纤维化疾病的药物组合物，其特征在于，包括2-[2-氨基-5-(3-甲氧基苯氧基)嘧啶-4-基]-5-甲氧基苯酚或其衍生物。

4.一种预防和治疗肝纤维化疾病的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂的活性组分为权利要求3所述的预防和治疗肝纤维化疾病的药物组合物。

5.如权利要求4所述的预防和治疗肝纤维化疾病的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂还包括药学上可以接受的辅料。

6.如权利要求5所述的预防和治疗肝纤维化疾病的药物制剂，其特征在于，所述辅料包括赋形剂、崩解剂、润滑剂、结合剂或溶剂中的至少一种。

7.如权利要求4～6任一项所述的预防和治疗肝纤维化疾病的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、微囊片剂、混悬剂、滴丸、口服液体、注射剂、气雾剂、栓剂或皮下给药剂。

技术总结本发明涉及肝纤维化药物技术领域，具体公开一种化合物a或其衍生物在制备预防和治疗肝纤维化疾病的药物中的应用。2‑[2‑氨基‑5‑(3‑甲氧基苯氧基)嘧啶‑4‑基]‑5‑甲氧基苯酚(化合物a)能够显著抑制乳酸脱氢酶的活性，并且可以抑制由TGF‑β诱导的肝纤维化基因表达。化合物a可以通过抑制乳酸脱氢酶减弱肝星状细胞活化，最终达到治疗肝纤维化的目的。化合物a具有制备乳酸脱氢酶抑制剂和肝纤维化疾病防治药物的潜在应用价值，具有重大的临床意义，为肝纤维化疾病的治疗提供了新的靶点，同时为患有肝纤维化疾病的患者提供了更多的药物选择。技术研发人员：王蒙,李丽斯,曹丽雪,刘喜富受保护的技术使用者：河北师范大学技术研发日：技术公布日：2024/9/9