具有生理传感器的房间分流器的制作方法

本发明涉及用于调节循环系统内的压力的装置和方法，并且尤其涉及使用具有生理传感器的房间分流器调节心脏内的血压的装置和方法。背景技术：：：1、仍有成百上千万患者存在多种心血管和心肺障碍，临床治疗需求在很大程度上未得到满足。这些障碍包括但不限于被称为心力衰竭(hf)和肺动脉高压(pah)的综合征。尽管治疗取得了数十年的进展，但其中很大一部分患者的生活质量严重受限，包括致残症状、运动耐量差、无法工作、因急性恶化而反复住院以及不可接受的高死亡率。即使患者接受最有益的治疗方案——被称为指南指导的药物治疗(guideline directed medical therapy,gdmt)，这种情况仍然存在。本公开描述了利用与可植入生理传感器相结合的房间分流装置来治疗这一大类障碍的设备和方法。2、心力衰竭和肺动脉高压。3、心力衰竭(hf)的定义是指心脏无法泵出足够的血液来满足身体需求或需要较高的内部充盈压来实现这一目的的病理生理状态。大多数hf患者主要患有左心室(lv)衰竭，尽管也可能存在右心室(rv)衰竭，但程度通常较轻。hf的综合征由基础心脏病的进展而导致，最常见的有：缺血性心脏病、全身性高血压、糖尿病、特发性心肌病、心脏瓣膜病、心肌炎，其次是许多其它不太常见的病因。4、hf影响600万美国人和全球超过2600万人。在美国人口中，hf的患病率在每十年的生命周期中大约翻一番。在美国，目前每年有870,000新诊断病例和308,000例死亡。每年有超过100万的住院病例以急性失代偿心力衰竭(acute decompensated heart failure,adhf)为主要入院原因。此外，有近700,000次急诊室就诊和至少600万次办公室/诊所就诊，这给系统增加了社会、后勤和经济负担。在未来几十年，随着人口老龄化，hf预计将成为一个日益严重的医疗问题。hf通常是一种无法治愈的障碍。5、虽然传统上与lv收缩功能降低(lv收缩不良)有关，但现在认识到hf通常也与正常或仅轻度收缩减少有关，此时的问题是心室过度僵硬，难以在舒张期充盈。lv收缩功能通过射血分数(lvef)评估，射血分数(lvef)是收缩期射出的血液量除以舒张末期容积。lvef正常平均在60％左右。因此，hf分为两种临床综合征：射血分数降低心力衰竭(hfref)，其中lvef<40％；和射血分数保留心力衰竭(hfpef)，其中根据某些定义lvef至少为40％。hfpef患者往往比hfref患者年龄更大，更常为女性、高血压和糖尿病患者。adhf患病率在hfpef和hfref之间大致相等。6、无论采用的是lvef治疗还是指南指导的药物治疗(gdmt)的循证治疗(evidencedbased treatment)，大多数患者都有一个以症状恶化、adhf住院和死亡为特征的进行性病程。入院的adhf患者的住院死亡率为4％，90天死亡率为10％，而根据大型登记研究，一年死亡率为30％。shah等人分析了39,982例≥65岁住院的hf患者。不考虑lvef，5年死亡率平均为75％，且超过96％在随访期间死亡或再次入院。adhf住院与高再入院率和不断上升的死亡率相关。30天时的再入院率为25％，6个月时为50％。复发hf住院的死亡率风险增加。第一次、第二次、第三次和第四次hf住院后的中位数存活期分别为2.4、1.4、1.0和0.6年。普遍认为成功预防adhf相关住院的治疗可能会延长预期寿命。7、hfref的门诊gdmt聚焦于给予在大型随机临床试验中降低发病率和死亡率的最大耐受剂量的药物类别。这些药物包括血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、中性溶酶抑制剂、β阻断剂、盐皮质激素抑制剂、伊伐布雷定(ivabradine)以及预计不久将问世的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂。然而，最常见的受益仅限于症状较轻的患者(纽约心脏学会(new york heart association)ii级)。为达到最佳结果，必须经常滴定药物，直至达到耐受。这些药物在控制症状方面效果较差，尤其是在劳累或休息时的呼吸困难(气促)。最好通过口服利尿剂——通常为呋喃苯胺酸等强效袢利尿剂——以及在某些情况下添加长效硝酸酯来管理慢性症状。adhf可通过静脉内袢利尿剂清除流体进行治疗。利尿剂的给药(无论是口服还是胃肠外)大多是经验性的，且往往难以管理。过度使用会导致脱水、肾功能损害、电解质失衡和死亡。8、数种装置在hfref中有循证适应症，包括联合或不联合可植入式心复律器/除纤颤器(icd)的心脏再同步治疗(crt或双心室起搏)、采用mitraclip装置对重度功能性二尖瓣反流和中度lv功能障碍患者经皮二尖瓣修复以及终末期疾病患者心室辅助装置。9、hfpef不同。任何药物或上述装置的随机试验都达不到其主要终点。hfpef的gdmt限于对高血压、房颤等潜在诱因状况的管理，以及使用利尿剂治疗症状和急性加重。10、与adhf相关的促发因素是不遵守饮食和药物、未能寻求医疗护理、不适当的疗法以及潜在心血管障碍的急性加重，如急性缺血综合征或高血压危象。这些因素要么通过导致钠和水被肾脏滞留而增加总体液量，要么它们将体液从内脏重新分配到肺静脉容量(pulmonary venous capacitance)血管床，或两者兼而有之。容量过大会升高左侧静水压，包括左心房压力(lap)和左心室舒张末期压力(lvedp)。静水压升高成为流体从肺毛细血管和静脉渗出进入肺间质并最终进入肺泡气隙的主要驱动力，被称为肺水肿。约90％的adhf住院患者有肺充血的症状、体征或实验室证据。当发展adhf时，呼吸症状如呼吸急促和呼吸困难占优势。最终，如果这一过程没有逆转，就会出现严重的肺水肿，并且死亡的可能性也会增加。11、正常lap范围为6-12mmhg。自20世纪70年代初以来，swan-ganz导管测量的肺毛细血管楔压(pcwp)一直接近lap。当无既往hf病史的患者pcwp升高持续在25mmhg以上时，会在数小时内发展肺水肿。由于肺淋巴引流增加，慢性心力衰竭患者可耐受较高的充盈压(30-35mmhg)。心脏充盈压升高的hf患者住院和死亡的风险增加，而其它血流动力学参数，如右心房压力、肺动脉压、体循环动脉压、心脏指数和体循环血管阻力不具有预测性。12、现在转到pah：世界卫生组织临床i类肺动脉高压(who clinical groupipulmonary hypertension)(又称为肺动脉高压(pah)，是一组罕见但严重且复杂的临床障碍。在美国，患病率在每10,000人口中0.4-1.2例之间，影响了大约13,000至40,000名患者。平均诊断年龄在50至65岁之间，以女性患者为主。一半的患者有特发性(ipah)，包括少数可遗传形式的pah。其余患者有相关状况(apah)，其中最常见的潜在病因是结缔组织障碍，其中主要是系统性硬化症(硬皮病)。少数病例有其它相关病因，包括药物诱发的pah、先天性心脏病(矫正和未矫正)、门静脉高压和hiv作为其病因。pah的特征为毛细血管前肺动脉高压，平均肺动脉压(mpap)≥25mmhg；pcwp或lap≤15mmhg；肺血管阻力(pvr)通常≥3wood单位。pah的早期病理基础是远端肺动脉(<500μm直径)病变，包括内侧肥大、内膜增生性纤维化改变、外膜增厚伴血管周围炎性浸润。晚期表现为更复杂的病变(丛状、扩张性病变)和血栓性病变。13、pah的症状是非特异性的，包括气促、疲劳、无力、胸痛和晕厥，并且最初与劳累有关。随着病情进展，严重rv衰竭和低心输出量的症状占主导地位，并且常在休息时出现。这包括腹胀和下肢肿胀、深度疲劳和明显的活动不耐受。pah对患者及其看护人具有深远的社会心理和经济影响。预后不良的风险因素有：rv衰竭迹象、症状快速进展、复发性晕厥、who功能分类恶化、6分钟步行距离缩短(6mwd)、心肺运动测试峰值vo2或ve/co2降低、利尿钠激素水平升高、右rv衰竭的成像表现(rv功能降低、ra或rv尺寸增大、rv偏心、心包积液)，以及侵入性血流动力学测量异常，包括右心房压力(rap)升高、心脏指数(ci)低和混合静脉血氧饱和度(svo2)降低。其中许多参数反映了rv衰竭的程度，而rv衰竭是最常见的死亡原因。14、尽管过去20年姑息医学疗法取得了重大进展，但pah仍是一种普遍致命的障碍，中位数存活期为5年。有一个例外情况在考虑采用房间分流时可能很重要。少数未矫正的先天性心脏病患者通常因房间隔缺损(asd)、室间隔缺损(vsd)或动脉导管未闭等原因而既往有左向右分流。随着pah进展，这些分流方向相反，并且主要从右向左。这被称为艾森门格生理学(eisenmenger’s physiology)，其中因动脉血氧饱和度降低导致的四肢发绀成为临床常见表现。顺便说一下，艾森门格pah患者似乎比其它原因引起的ipah或apah患者具有存活优势。15、目前已有多种获批的药物类别，包括前列腺素类、前列腺素受体激动剂、内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂和钙通道阻滞剂。药物疗法导致症状显著改善并且减缓临床恶化速度。序贯口服药物联合疗法是临床实践中应用最广泛的策略。向已在gdmt治疗的患者添加较新药物的随机试验显示，发病率和死亡率的联合终点有所改善。当口服药物不再能控制症状时，患者接受胃肠外前列腺素类治疗，最终需要留置导管和输液泵。持续静脉内依前列醇(epoprostenol)是唯一已被证明提高存活的药物。然而，胃肠外前列腺素类常伴有频繁且致残性不良反应，如呕吐、头痛、低血压、潮红、颌骨和腿部疼痛及腹泻。与静脉内递送系统相关的严重不良事件包括泵故障、局部感染、导管阻塞和脓毒症。疗法突然中断导致反弹加重肺动脉高压、急性rv失代偿和死亡。患者拒绝胃肠外疗法，或在约30％的情况下必须中止胃肠外疗法。肺移植是pah患者必不可少的治疗选择，但由于供体肺稀少且存活率低于其它肺部障碍，每年移植的美国pah患者不到200人。16、应当理解，除了hf和pah之外，还有本领域普通技术人员熟悉的其它心血管或心肺障碍，包括但不限于引起二尖瓣狭窄的二尖瓣环钙化、急性心肌梗塞引起的伴有或不伴有心源性休克的顽固性肺水肿、急性心肌炎、慢性血栓栓塞性肺动脉高压、切断体外膜氧合(ecmo)疗法等，这些与左心室或右心室功能障碍有关。与hf和pah一样，会导致心脏充盈压升高，这可能是包括使用可植入式传感器、使用房间分流装置或两者的特定疗法的目标。此外，还有对患有心血管或心肺障碍的患者进行的涉及经间隔导管插入术的其它干预，包括二尖瓣修复、左心房附件闭塞、心房颤动的肺静脉消融等，其中在干预完成时，患者还可受益于可植入式传感器或房间分流器的经间隔放置，或两者的组合。17、hf和pah的可植入式压力传感器经验：18、可植入式压力传感器包括测量绝对压力的电路，将绝对压力与外部参考压力进行比较以计算表压。可选地，已经描述了测量两个心脏腔室或血管之间的压差的设计。两种主要类型的压力传感器已用于可植入式心血管应用：压阻式和电容式。压阻式应变仪可与力收集器如隔膜结合，以测量施加在某一区域(压力)上的应变或挠度(力)。应变仪换能器通常连接形成惠斯通电桥电路，以最大化输出。电容式传感器使用隔膜和压力腔来产生可变电容器。这两种传感器现在都采用微机电(mem)技术制造，产生的封装尺寸非常小，约为1.0x 1.0x 0.1-mm。由于功耗较高，压阻式装置更适合定期而非连续测量。19、在某些应用中，电容式传感器因其对压力变化的更高灵敏度、更低的噪声和更低温度灵敏度而成为更好的选择。实现精确、耐用和实用的可植入传感器性能的主要挑战是具有：密封的生物相容性包装，抵抗腐蚀性体液的进入及其对精密电子部件的公知的影响；使感测元件上的残余内应力最小化的封装；具有稳健的偏移漂移补偿；足够低的功率要求，以允许具有足够范围和带宽的远程供电/遥测的无引脚设计；除颤保护以及与磁共振扫描的兼容性。本领域普通技术人员应当理解，测量压力、流量、速度、温度、ph或某些化学物质的浓度的其它传感器技术在它们显示出能够有利地工作时可类似地应用于植入的心血管环境。20、测量心内或肺动脉压力的可植入式传感器已成功用于告知临床医生即将发生的失代偿并指导药物调整。与标准gdmt相比，该方法在改善广大hf患者群体——无论是hfref还是hfpef——的症状和预防adhf发作方面显示出益处。更最近地，传感器也被用于重度pah患者的管理。21、已开发了可植入式血流动力学监测系统，用于门诊hf评估和管理，目的是减少临床失代偿事件。例如，通过经间隔导管插入术程序放置在左心房内的研究用可植入式压力传感器包括由savacor-st jude medical(现为abbott laboratories,abbott park il)和vectorius medical technologies(以色列特拉维夫)开发的装置。另一个示例是，放置在肺动脉中测量肺动脉压力(pap)(lap的替代/估计值)的装置包括cardiomem(现为abbottlaboratories,abbott park il和endotronix,inc.,lisle,il)的产品。还有本领域普通技术人员熟悉的来自多个制造商的可植入压力传感器的其它示例。22、举例来说，savacor heartpodtm系统包括一根可植入式传感器引线，该引线连接到皮下定位的天线线圈，或连接到专门设计的crt/icd系统，其中天线线圈内置于发生器头部，如ritzema j等人“direct left atrial pressure monitoring in ambulatory heartfailure patients:initial experience with a new permanent implantable device,”circulation 2007；116；2952-2959，和maurer ms等人“rationale and design of theleft atrial pressure monitoring to optimize heart failure therapy study(laptop-hf),”j cardiac failure 2015；21:479-488中描述的。其它部件包括手持患者咨询模块(patient advisory module,pam)用于与植入物通信，以及从临床医生使用的安全的基于网络的软件上传患者数据和下载处方。传感器引线有一个直径为3mm、长为7mm的圆柱形气密密封传感器模块，其远端有一个钛压力感测隔膜，内含内部压阻式应变仪和专用电路来测量和通信lap、温度和心内电描记图。折叠式镍钛诺锚定件将传感器模块附连在房间隔中，从而适应任何间隔厚度。这些锚定件经设计以在展开受限时正向折叠，并在需要时促进使用标准起搏引线移除技术延迟经皮提取传感器引线，如pretorious v等人“animplantable left atrial pressure sensor lead designed for percutaneousextraction using standard techniques,pacing clin electrophysiol 2013 may；36(5):570-7中描述的。23、植入的lap传感器由来自pam的125khz射频无线遥测技术供电并通过皮肤进行询问。当保持在皮下天线线圈上的正确位置时，pam瞬时振动，向患者指示正在发生信息采集，并在采集完成时再次振动(通常为15秒)。在询问期间，采集高保真度生理压力和心电图波形并存储在pam上。lap的计算是通过从位于pam中的第二压力传感器测量的大气参考中减去植入物获得的绝对压力。24、每天通过互联网将患者传感器读数上传至中央安全数据库。波形和趋势数据由患者的hf医生定期或根据参数超出界限时生成的警报进行评估。医生然后将更新后的处方和说明下载到pam，供患者查看。pam的提醒功能警示患者在其服用心力衰竭药物前，在计划的早晚时间窗口内测量静息lap。25、pam可被设置为显示lap值，并告知患者药物何时到期，包括剂量。这有两种方式。首先，根据整体lap趋势调整处方。这种类型的给药被称为“静态rx”。如果进一步启用，pam会显示医生指导的被称为“动态rxtm”的患者自我管理说明，允许根据当前lap值调整治疗。动态rx基于5个lap范围(极低、低、最佳、高和极高)。每个范围都与药物给药、活动水平、钠和流体摄入以及医生联系说明的处方相关联。当地研究者为每名患者调整了这些范围。尽管动态rx处方由当地研究者自行决定，但总体目标是减少或消除低或极低lap的利尿剂剂量，并增加高或极高lap的利尿剂或长效硝酸酯血管扩张剂剂量。26、传感器漂移补偿包括对温度和大气压力变化的内部自动调节。传感器偏移的较长期变化可能是由于内部仪表和电子器件的固有漂移或传感器膜上新心内膜组织生长的外部变化造成的。如mcclean等人在“noninvasive calibration of cardiac pressuretransducers in patients with heart failure:an aid to implantable hemodynamicmonitoring and therapeutic guidance,”j card fail 2006；12:568-576中描述的，植入的传感器的准确度可通过在瓦耳萨耳瓦手法期间同时测量心内压力和气道压力来评估。胸内压力升至20mmhg以上后2-3秒内，舒张期的心内压力与气道压力相等。实践中，在临床访视期间，是通过让患者在向连接至pam大气参考压力传感器的接口呼气时执行瓦耳萨耳瓦手法来定期检查植入的lap传感器的。这会导致对偏移漂移的量化和校正，无论其原因如何。此外，还发现lap波形中的特定特征可用于检测和自动补偿临床访视间的偏移漂移。27、ritzema等人在“physician-directed patient self-management of leftatrial pressure in advanced chronic heart failure,”circulation 2010；121:1086-1095中报道了一项前瞻性、观察性、人类首次研究，使用savacor heartpodtm系统，对患有hfref或hfpef且有nyha iii级或iv级hf病史且既往adhf住院的40名连续患者进行了研究。对患者植入，每天采集两次读数。在前3个月，患者和临床医生对传感器读数不闻不问，并按照惯常临床评估继续治疗。此后，应用医生指导的患者自我管理处方(动态rx)。3年时无hf事件(adhf住院或全因死亡)为61％，并且前3个月后的频率明显降低。在压力指导的治疗期间，lap从前3个月的平均17.6mm hg降至14.8mm hg；p＝0.003)。读数升高(>25mm hg)的频率降低67％(p<0.001)。如果连续6个月压力>25mm hg的频率<10％，则根据经验来定义lap对照。77％的患者实现了lap控制。在lap控制期间hf事件的频率比无lap控制期间低98％(p<0.001)。症状和lvef症状也有显著改善。肾素-血管紧张素系统抑制剂和β-阻断剂的剂量分别向上滴定了37％(p<0.001)和40％(p<0.001)，而袢利尿剂的剂量下降了27％(p＝0.15)。作者明确表示，lap升高总是先于临床失代偿。此外，与自我管理治疗策略相关的可植入式lap监测可通过促进更优化的疗法和改善的结局来改变晚期心力衰竭的管理。28、heartpod lap传感器的原始设计是感测隔膜伸入左心房，超出其位于隔膜的左心房侧的三个锚定腿约1mm。在后来的改进版本中，将锚定腿更加向近侧地放置在传感器模块体上使得感测隔膜伸入la中大约2.5mm。在一项物种间病理学比较研究中，trainor和同事在“comparative pathology of an implantable left atrial pressure sensor,”asaiojournal 2013；59:486–492和“integrated microscopy techniques for comprehensivepathology evaluation of an implantable left atrial pressure sensor,”jhistotechnology 2013；36:17-24中在对3个物种(羊、犬和人)的比较病理学研究中证明，在31个原始传感器中的20个中，在感测隔膜上观察到显著的新心内膜组织(血管翳)形成，而具有改进的几何传感器的40个样本中仅有3个。在组织覆盖的20个原始传感器中，7个在la压力波形中有可证明的伪影(假象，artifacts)。在每种伪影情况下，感测隔膜上的血管翳形成厚度>0.3mm。这些数据表明，当组织覆盖超过该厚度时，组织会干扰流体压力测量。改进后的传感器均未出现波形伪影或组织厚度>0.3mm。可得出结论，改进后的传感器几何形状通过防止厚的新心内膜组织过度生长、促进延长和无伪影的传感器波形保真度，消除了波形伪影。29、troughton等人在“direct left atrial pressure monitoring in severeheart failure:long-term sensor performance,”j cardiovasc trans res 2011；4:3-13中表明使用传感器的原始设计，到4个月时，在约15％的病例中观察到波形伪影，而此后没有。这表明波形伪影是装置治愈的结果，很可能是由相互连接的组织过度生长将隔膜从机械耦接中压缩或牵拉至心房壁所致。一旦使用改进的几何传感器后，在接下来的41名连续患者中就消除了波形伪影。因此，将压力感测隔膜从间隔壁推进至左心房中2.5mm的设计变化使传感器上的组织厚度最小，并使其与心房壁的收缩和拉伸运动解耦。30、如maurer等人在“rationale and design of the left atrial pressuremonitoring to optimize heart failure therapy study(laptop-hf),”j card fail2015；21:479–88”中报道的，进行了一项随机对照结果研究，即laptop-hf试验，检查了heartpod系统在nyha功能性iii级患者中的安全性和功效，这些患者在过去12个月中因hf住院或b型利尿钠肽水平升高(无论射血分数如何)。治疗患者每天测量两次lap，并采用医生指导的患者自我管理来指导治疗，而对照组仅接受最佳药物治疗。由于感觉到经间隔相关并发症过多，因此提前停止了laptop-hf试验的纳入。该试验是在新导管插入术技术的广泛使用大大提高经间隔安全性之前进行的。初步结果在2016年美国心力衰竭协会议(heartfailure society of america meeting)的late breaking clinical trials session上呈现的，如在abraham wt等人在“hemodynamic monitoring in advanced heart failure:results from the laptop-hf trial,”j card fail 2016；22:940中报道的。当使用复发性心力衰竭住院的champion试验终点(见下文)分析结果时，laptop-hf试验的结果与champion的结果相似，显示相对风险降低41％(p＝0.005)。31、心内感测的另一个示例是由vectorious medical technologies(以色列特拉维夫)开发的新一代可植入式lap监测系统v-lap。该传感器是无线且无引脚的，并且轮廓为圆柱形(长14mm,直径2.5mm)。如pct国际专利公开wo 2014/170771以及perl等人在jcardiovascular translational research 2019,12:290-298中的“a novel wirelessleft atrial pressure monitoring system for patients with heart failure,firstex-vivo and animal experience”中描述的，该传感器采用布置在传感器模块的左心房末端的mems可变电容感测表面以及特征在于板载(on board)自动漂移补偿的专用集成电路技术。传感器的大部分长度包括一个缠绕在小铁氧体磁芯周围的电感天线线圈。传感器通过两个编织的超弹性镍钛诺盘锚定在卵圆窝上，就像amplatzer asd闭合装置占据了卵圆窝直径为18mm的区域。该系统还包括一个远程地为植入体供电的外部可佩戴腰带，向患者显示压力读数，并将lap波形信息传输至基于网络的数据库。在动物研究中，该装置是安全的，并显示与深度达30cm的外部腰带通信。装置目前正处于早期人类临床试验中，并且在首批21名接受短期随访植入的患者中似乎工作良好。32、心内压力传感器的又一个示例是cardiomems championtm hf监测系统，该系统使用无线压力传感器测量pap，该传感器经设计以在右心导管插入术程序期间植入肺动脉分支。传感器长度为15mm，宽度为3.4mm，厚度为2mm，并且放置在一个用医用级硅酮封装/包封(encapsulated)的密封熔融石英体内。壳体包含一个电感线圈和一个压敏mems可变电容器，该电容器包含一个高q lc谐振电路使得当压力变化时，谐振频率也会变化。外部电子器件单元向传感器发送rf脉冲，其中能量在激发停止后重新辐射，并且压力信息编码在传感器发送信号的频率中。将压力读数上传至数据库，医生在其中查看患者的pap波形，包括收缩压、舒张压和平均压力以及心率的趋势图。然后联系患者并给出如何调整治疗的说明。33、abraham等人在“wireless pulmonary artery haemodynamic monitoring inchronic heart failure:a randomized controlled trial,”the lancet doi:10.1016/s0140-6736(11)60101-3、“sustained efficacy of pulmonary artery pressure toguide adjustment of chronic heart failure therapy:complete follow-up resultsfrom the champion randomized trial,”lancet2016；387:453-461.doi.org/10.1016/s0140-6736(15)00723-0和“wireless pulmonary artery pressure monitoring guidesmanagement to reduce decompensation in heart failure with preserved ejectionfraction,”circ heart fail 2014；7:935-944中广泛地报道了cardiomems系统的champion试验结果。这是一项对550名nyha iii级患者进行的患者盲法随机对照试验，这些患者在过去12个月内有hf住院史，而不考虑收缩功能(22％的患者lvef≥40％)，且患者接受gdmt。在治疗组中，pap趋势用于调整药物，药物在大多数情况下是袢利尿剂和长效硝酸酯。在随访期间(平均17.6个月)，治疗组的hf住院比对照组减少39％(p<0.0001)。与对照组相比，治疗组hfpef患者的hf住院降低了50％(p<0.0001)。在hfref患者中效果不太明显，但仍具有高度的统计学意义。根据肺动脉压力信息，无论ef如何，治疗组中利尿剂和静脉扩张剂疗法均发生了更多变化。这些数据表明，无论是通过利尿剂(消除盐和水)还是长效硝酸酯(静脉扩张)进行容量管理，考虑到对左侧压力升高的响应，会减少hfref和hfpef两者中的adhf发作。34、benza等人在“monitoring pulmonary arterial hypertension using animplantable hemodynamic sensor,”chest 2019；156(6):1176-1186中报道了cardiomems装置在27名nyha iii(85％)或iv(15％)pah患者和rv衰竭患者中的安全性和实用性。所有患者至少服用了2种药物，其中69％的患者服用了胃肠外前列环素。对患者随访2.5±1.4年。26名患者植入成功，无重大并发症。大多数患者(92％)为女性，年龄为51±18岁，50％为ipah及相关结缔组织病，31％为apah。因rv衰竭住院8次，其中6次发生在2名患者中。死亡5例，第一年3例，其中1例死于植入过程中pa破裂，第二年2例。1年时平均pap(42±13至34±14)显著降低，co(5.8±1.5至6.8±1.8)升高。还观察到了rv心搏出量、血管依从性和rv效率的提高，以及rv搏出功和总肺阻力的降低。nyha功能等级(p<0.001)、利尿钠肽(p<.01)和明尼苏达心力衰竭生活质量问卷(minnesota living with heart failurequestionnaire quality of life)评分(p<.001)也较基线有所改善并反映了血流动力学变化。作者的结论是，可植入式监测pah患者似乎安全，可减少住院，并且允许快速优化血流动力学和功能结局。35、与pap相比，lap波形包含了更多关于la、lv充盈、依从性和功能以及adhf功能性二尖瓣反流的具体信息。作为示例，考虑平均lap相对于pap升高的意义和特异性，无论是收缩压、平均压还是舒张压。由于血管内容量超负荷、lv衰竭或la流出阻塞，两者均会升高。此外，毛细血管前(pah)或毛细血管后(继发性)肺动脉高压时pa压力也会升高。继发性肺动脉高压是与左侧hf相关的常见状况。首先，存在引起肺动脉收缩的反应性变化，这将会对改善hf做出反应。之后，响应于hf导致的肺静脉压力长期升高，肺动脉脉管系统发展出与pah相同的固定病变。在这种设置下，pa舒张压(通常与lap非常相似)升高幅度将显著高于lap。如果pap用于指导hf的利尿剂治疗法且存在大量继发性pah，则过度利尿会导致lap极低伴有脱水、肾功能恶化、电解质失衡，需要住院的情况会更频繁，因为pa舒张压大大高估了lap。例如，在champion试验中，使用标准临床利尿剂给药，pap指导的治疗臂导致住院的脱水发生率是对照臂的两倍。36、熟悉心脏血流动力生理学的人还知道lap波形中还有其它几个诊断特征，这些特征涉及波形成分(a波和v波、x降支和y降支等)的配置。此外，门诊患者的个体血压测量本身不足以预测患者将会对给定疗法做出反应。许多患者的压力变化很大，会出现急性心肌缺血引起的快速生理变化，或严重功能性二尖瓣反流引起的后负荷变化。它们的lap位移(excursions)可能具有易变性，范围从正常值到高达50mmhg的平均压力且高达80-100mmhg的巨大v波。这些变化可能只发生在几个小时内，在某些情况下，可能只发生在几分钟内。即便如此，这些快速波动很少会导致严重的不良hf事件，如adhf住院或死亡。取而代之，当检测到这些变化时，它们具有高度的诊断性并且有助于个体患者管理。此外，单次观察血流动力学应理解为只是一个“快照”，而不是整个生理画像。随时间推移的压力趋势更有助于预测临床结局。37、为了取得成功，可植入式血流动力学监测可利用：频繁的护理人员数据审查，大约每周一次，并响应自动警报；开展有效的对数据的规范更改；向患者传输规范更改；勤奋的患者对他们处方的遵守；以及患者对变化表现出响应或不响应的时间。还需要时间来识别何时充盈压正在恶化，并确定(通常是通过反复试验)患者将对哪些药物和剂量做出反应。尽管压力指导的疗法优于标准医学疗法，但它也有类似的内在延迟和多个失败点。医生指导的患者自我管理克服了这些中的许多限制。尽管存在这些缺点，但越来越多的临床证据表明，可植入式血流动力学监测正在彻底改变hf患者的护理，因此是在随机对照临床试验中证明对hfpef患者具有显著结局益处的唯一干预措施。也首次有证据表明压力指导的疗法可能在pah的管理中发挥作用。38、最后，关于可植入式传感器，到目前为止所描述的类型仅限于直接测量压力的装置。这只是因为它们是研究最多的，并且被证明作为长期植入物具有耐用性。此外，我们对生理学的理解使医生能够从压力值中收集意义，因为它们长期以来是根据心导管插入术的经验确立的。简而言之，压力数据是可行的(actionable)——它们已被成功证明可指导治疗决策的制定。39、标准和血流动力学指导的疗法的局限性明确表明，需要一种分别自动调节hf和pah中左心房和右心房压力的手段。这种手段应当是立即有效的；防止对患者的过度治疗或引起其它心脏、血管或终末器官功能障碍；与其它疗法兼容或互补；并且不需要护理人员的“动手”管理；将被认为是医学上的突破。40、hf和pah的房间分流经验：41、对于房间分流的潜在益处，了解患有涉及房间隔中部的天然存在的先天性房间隔缺损(asd)——被称为卵圆孔asd——的可能的影响(implications)非常重要。自asd是最常见的先天性心脏缺陷之一。当足够大时，asd在儿童期或成年早期出现，伴有左右心房分流和右心容量超负荷引起的双心房和rv扩大。肺动脉vs.主动脉的流量(qp:qs)通常>2:1。必须封闭这些缺损，以防止pah的发展导致rv衰竭和死亡。42、然而，asd耐受良好且仅在成年期出现的情况并不少见，常作为超声心动图的偶然发现。直径<10mm或qp:qs<1.5的小asd患者通常不会发展容量超负荷、肺动脉高压和后续rv衰竭。指南建议不要封闭这些缺损，除非存在进行性rv扩张或源于静脉系统的系统性血栓栓塞(反常栓塞)的证据，如例如webb g和gatzoulis ma在“atrial septal defects inthe adult:recent progress and overview,”circulation 2006；114:1645:1653中和baumgartner h等人在“esc guidelines for the management of grown-up congenitalheart disease(new version 2010),”eur heart j 2010；31:2915-2957中讨论的。建议每隔几年对这些患者进行超声心动描记术随访。尽管如此，他们发展右心容量超负荷的风险也非常低。43、如wiedemann hr在“earliest description by johann friedrich meckel,senior(1750)of what is known today as lutembacher syndrome(1916),”am j medgenet.1994oct 15.53(1):59-64中和aminde ln等人在“current diagnostic andtreatment strategies for lutembacher syndrome:the pivotal role ofechocardiography,”cardiovasc diagn ther2015；5:122-132中讨论的，鲁腾巴赫综合征被定义为二尖瓣狭窄(ms)(通常是风湿病起源)与心房水平的左向右分流(最常见为卵圆孔asd)并存。asd也可能是医源性的，或继发于经间隔穿越的并发症。经典的教导认为这两种病变各自改变了对方的血流动力学和临床表现：asd的减压作用降低了ms的频繁肺水肿和咳血特征。具体而言，ms引起的lap升高促使血液通过asd卸载至右心房，缓解肺静脉中反压力的积聚，因而避免肺充血。肺血管阻力、rv依从性、ms严重程度和asd大小是决定这些患者中的血流动力学和临床结局的重要因素。44、因此，已观察到合并有先天性asd的hf患者可能有更好的结局，并且asd的封闭可能通过引起即刻adhf并导致肺水肿而暴露亚临床lv功能障碍。这一事实在esc、aha/acc和加拿大治疗成人先天性心脏病指南中作为警报得到显著注意，如例如viaene d等人在“pulmonary oedema after percutaneous asd-closure,”acta cardiol.2010apr；65(2):257-60、schubert s等人在“left ventricular conditioning in the elderly patientto prevent congestive heart failure after transcatheter closure of atrialseptal defect,”catheter cardiovasc interv 2005；64:333-337以及davies h等人在“abnormal left heart function after operation for atrial septal defect.brheart j 1970；32:747-753”中讨论的。当考虑对疑似左心室功能障碍的成人患者行asd封闭时，建议首先用球囊封闭缺损并测量lap的升高以揭示发展明显临床hf的可能性。这是因为，如果存在lv功能障碍，asd可作为全身(左)心室的“弹出”阀，防止肺静脉高血压。如前所述，asd和艾森门格生理学患者因pah而提高了存活率。因此，现在有大量证据表明，在pah中存在lv功能障碍和急性rv衰竭时，asd会预防adhf。45、在pah中采用右向左房间分流的进一步支持来自于球囊房间隔造口术(balloonatrial septostomy,bas)的经验，在bas中，逐渐增大的球囊被充气，直到全身血氧饱和度刚刚开始下降。球囊的直径一般在4到12mm之间，平均在8mm左右。46、无论分流是通过bas还是植入永久性分流装置完成的，左心房入路(access)必须先通过经间隔导管插入术完成，这是心导管插入术领域普通技术人员公知的程序。简而言之，经间隔导管插入术系统从通常位于右股静脉的入口部位放置，穿过房间隔中的卵圆窝(fo)区域，该区域是房间隔的中心且最薄的区域。这与先天性卵圆孔asd将位于的位置大体相同。成人fo的长轴尺寸一般为15-20mm，厚度≤3mm，但在某些情况下可能厚达10mm。可采用多种不同的技术实现la腔进入(access)，包括针穿刺、管心针穿刺、螺旋针穿刺和射频消融。在bas中，两个心房之间的通道扩张，形成医源性asd。通道类似地被扩张，以促进所需孔口尺寸的分流装置通过。扩张是通过推进锥形鞘/扩张器导管系统或穿过fo对血管成形术球囊进行充气来实现的。47、在pah中，成功的bas可使rv减压，增加lv前负荷、全身心输出量和氧转运，仅引起中度动脉o2去饱和。sandoval j等人在“graded balloon dilation atrial septostomyin severe primary pulmonary hypertension.a therapeutic alternative forpatients nonresponsive to vasodilator treatment,”j am coll cardiol 1998；32:297–304中、kurzyna m等人在“atrial septostomy in treatment of end-stage rightheart failure in patients with pulmonary hypertension,”chest 2007；131:977–983中以及ciarka a等人在“atrial septostomy decreases sympathetic overactivity inpulmonary arterial hypertension,”chest 2007；131:1831–1837中表明who/nyha症状等级、运动能力、rap有所改善、交感神经激活和b型利尿钠肽水平降低。已在320个文献隔膜造口术病例中评估了与程序相关死亡率相关的因素，如sandoval j等人在right ventriclein health and disease,new york:humana press,springer science business media；2015中报道的。它们是rap>20mmhg，ci<1.5l/min/2，先前存在的lv功能障碍。maluli h等人在“atrial septostomy:a contemporary review,”clinical cardiology.2015；38:393中报道了低至2％的一个月围术期(periprocedural)死亡率。尽管有这些益处，但bas仍有重要的局限性。很难预测使用多大尺寸的球囊。在某些情况下，fo的弹性更大并且在球囊瘪气后会回弹(recoil)，而在其它情况下，fo的纤维变性更多并且可能会撕裂。当隔膜造口术产生的分流过大，导致严重的全身血氧饱和度降低(<80％)时，与之相关的死亡率增加。参见，例如，rich s等人“atrial septostomy as palliative therapy for refractoryprimary pulmonary hypertension,”am j cardiol 1983；51:1560–1561。分流通畅(patentcy)的维持是影响约三分之一患者的另一个限制，通常需要在几个月内进行多次程序，如sandoval j等人在“effect of atrial septostomy on the survival of patientswith severe pulmonary arterial hypertension,”eur respir j 2011:1343-1348中讨论的。bas现在很少使用，并且在一些有经验的中心被认为是姑息疗法或肺移植的桥梁。48、以上观察结果导致了经皮植入的房间分流假体的开发，目前正在hf和pah的人临床试验中进行测试。在hf中，通过将血液从左心房分流至右心房，可降低或防止la内的压力升高至否则其会升高的水平(左心房减压)。这样的成就可预防、缓解或限制与肺充血相关的症状、体征和综合征。这些包括严重气促、肺水肿、缺氧、需要急性住院、机械通气以及在某些情况下的死亡。在pah中，由于正常房间压力梯度逆转，分流装置会将血流从右心房分流至左心房。目的是降低rv前负荷病增加左侧心输出量和组织供氧，而不引起严重的动脉血氧饱和度降低。预期结果是症状减轻、运动能力增加、预防急性rv失代偿和提高预期寿命。49、具体而言，在hf中，房间分流的主要生理机制是通过将血液从左心房分流至右心房——由房间压力梯度调节——来缓解lv的过量容量和压力。这样做的话，lap和lvedp位移的幅度和持续时间是有限的。在绝大多数hf患者中，lap超过rap。在无严重rv功能障碍的情况下，lap-rap的量随着左心室衰竭恶化和lap升高而增加。因此，分流至右心的血液量随着左侧心力衰竭的恶化而增加。当lap和lvedp升高时，无论患者是患有hfref还是hfpef，lv均在其舒张期依从性曲线的较陡部分工作。lv舒张末期容量的减少会导致lv舒张末期压力专性且明显的下降。上游充盈压(包括lap、肺静脉压和肺动脉压)将相应下降。lv容量和压力的这种变化类似于利尿剂清除过量容量的作用，但分流器会自动、瞬时和持续地工作。此外，该效果自动适用于lap或lvedp的水平。左侧充盈压越高，分流以及因此卸载就越多。在较小的房间梯度下，分流较少，使得对lv容量和充盈压的影响逐渐变小，直至可忽略不计。因此，与利尿剂疗法不同，防止了引起容量耗竭和心输出量显著降低的过度治疗。最后，房间分流不需要医生或患者进行调整，且该疗法与所有已知的药物和装置疗法——包括采用压力指导的药物给药的可植入式血流动力学监测——相辅相成。预期的临床结局将是减轻甚至预防肺部充血症状。50、分流的流量通常由心房之间的压力梯度和分流装置的流体力学特性决定。后者一般受分流几何形状和生物材料组成的影响。例如，已表明类似分流器设计的一般流动特性与平均房间压力梯度和有效孔口直径有关。与未矫正的先天性asd所看到的一样，对于hf的房间分流装置，一个担心之处就是，如果分流太大，最终将发展rv容量超负荷，导致毛细血管前pah伴有rv衰竭。然后患者可能会发展艾森门格生理学，分流流动方向从右心房逆转至左心房。如前所述，在小分流器的情况下，由于右心和全身静脉的大血管依从性，额外容量耐受良好。因此，房间分流装置的关键尺寸考虑因素是分流器应足够大而使左心卸载，但又足够小而不使右心超负荷。51、医学和专利文献中描述了两种类型的经皮可植入式分流器。在小规模临床试验中，两种类型均显示与症状改善、生活质量测量和运动能力相关。第一种类型的分流器此后被称为孔板网状分流器(orifice-plate mesh shunt)。孔板网状分流器包括一个金属网，该金属网环绕在隔膜两侧，中心有一个孔，并且在解剖学上模拟较小的先天性卵圆孔asd的位置和几何特征。分流器几何形状总体上类似于其中有孔的薄板。在大多数实施方式中，“板”包括网状材料和由网环绕的房间隔组织。52、具有定制穿孔(开窗，fenestrations)的改良amplatzer间隔封闭器是尝试的第一种装置方法，如在schubert等人进行的研究“left ventricular conditioning in theelderly patient to prevent congestive heart failure after transcatheterclosure of atrial septal defect,”catheter cardiovasc interv 2005；64:333-337”中讨论的。在该研究中，患有asd且在缺损封闭时经历lap升高的患者植入了有孔的amplatzer封闭器。如“fenestrated occluders for treatment of asd in elderlypatients with pulmonary hypertension and/or right heart failure,”2008；21:44-49,doi:10.1111/j.1540-8183.2007.00324.x”中报道的，bruch和同事在15名左向右分流大、肺动脉高压和/或右心衰竭的晚期asd患者中植入了直径为5至8mm的有孔的amplatzer间隔封闭器，这些患者是lv衰竭的高危人群。有症状的患者显示nyha等级改善，且未发生hf失代偿。rv舒张末期尺寸和肺动脉压显著降低。然而，长期随访，如lammers ae等人在“efficacy and long-term patency of fenestrated amplatzer devices inchildren,”catheter cardiovasc interv 2007；70:578–584中以及sandoval j等人在“effect of atrial septostomy on the survival of patients with severepulmonary arterial hypertension,”european respiratory journal.2011；38:1343-1348中报道的，已经表明此装置与可能和心房之间的通道中缺乏受控内皮化有关的高闭合率有关。有孔的amplatzer装置已在很大程度上被废弃，因为它们需要形成一条穿过隔膜的较大通道，并在隔膜中留下大量异物，有形成血栓的风险。53、放置原位扩张为空竹形或沙漏形的支架比改进的有孔的amplatzer装置显示出提高的开放性。空竹支架主要用于pah，但早期设计存在急性支架栓塞的风险，如troost e等人在“modified technique of stent fenestration of the interatrial septumimproves patients with pulmonary hypertension,”catheter cardiovasc interv2009；73:173–179中描述的。尽管有孔的amplatzer支架和空竹支架均取得了与bas相似的结果，但闭合/狭窄的长期风险可能导致无效分流。54、目前正在临床试验中的孔板网状分流器的第二个示例是由tewksburymassachusetts的corvia medical,inc.开发的房间分流装置iasd ii。iasd ii由自扩张超弹性镍钛诺网构成，形成一对圆盘状法兰，中间为开口孔结构。圆盘的最大直径为19.4mm，孔口直径为8mm。每个圆盘法兰具有多个桁架状腿，这些腿部署成预设构型，环绕房间隔的la侧和ra侧。该装置通过其施加夹紧力来固定，该夹紧力压缩法兰之间的间隔组织。裸金属框架未封装。55、在reduce lap-hf可行性研究中——该研究描述于代表reduce lap-hf试验研究者的hasenfuss g等人的“rationale and design of the reduce elevated left atrialpressure in patients with heart failure(reduce lap-hf)trial,”j cardiac fail2015；21:594-600)以及代表reduce lap-hf研究的研究者的hasenfuss g等人的“atranscatheter intracardiac shunt device for heart failure with preservedejection fraction(reduce lap-hf):a multicentre,open-label,single-arm,phase1trial,”lancet 2016；387:1298–304中——68名患者中有64名分流安置成功。研究人群专为hfpef，包括基线lap升高、临界肺动脉高压和rv功能正常的nyha ii级和iii级患者。在前6个月内，没有患者发生围术期或重大不良心或脑血管事件，也没有患者因装置相关并发症而需要心脏外科干预。nyha等级、生活质量评分和6分钟步行距离(“6mwd”)持续改善，持续时间长达一年。经胸廓回声成像证实64名患者中有48名(75％)在12个月时存在左向右分流，但未评估分流缩窄程度。lv舒张末期容量指数适度但稳定下降，同时rv舒张末期指数升高。12个月时，三尖瓣环平面收缩期位移(tricuspid annular plane systolicexcursion,tapse)显著改善，其中rvef增加，表明rv耐受分流器产生的额外容量。12个月时的qp:qs比平均为1.25。分流患者受益于运动能力的改善，伴有运动期间lap的降低。在>40％的患者中，症状和生活质量度量也在1年内得到改善。56、feldman等人，然后是shah等人报道了reduce lap-hf i期试验——feldman t等人“atranscatheter interatrial shunt device for the treatment of heart failurewith preserved ejection fraction(reduce lap-hf i):aphase 2,randomized,sham-controlled trial,”10.1161/circulationaha.117.032094和shah sj等人“one-yearsafety and clinical outcomes of a transcatheter interatrial shunt device forthe treatment of heart failure with preserved ejection fraction in the reduceelevated left atrial pressure in patients with heart failure(reduce lap-hf i)trial.arandomized clinical trial,”jamacardiol.doi:10.1001/jamacardio.2018.2936 2018.2936。这是一项2期、随机、平行组、盲法多中心试验，患者为nyhaiii级或非卧床iv级hf、lvef≥40％、运动pcwp≥25mmhg和pcwp-rap梯度≥5mmhg。参与者被随机分配到iasd ii型装置vs.假对照程序。患者和随访期间对患者进行评估的研究者对治疗分配采取盲法。主要有效性终点为第1个月时的运动pcwp。主要安全性终点为1个月时的主要不良心、脑血管和肾脏事件(maccre)。共有44名患者被随机分到iasd组(n＝22)和对照组(n＝22)。平均年龄为70±9岁，并且50％为女性。第1个月时，与假对照相比，分流治疗的pcwp降低更大(p＝0.028，涵盖运动的所有阶段)。此外，在分流患者中，被动抬腿期间和20w运动期间的pcwp下降程度更大。在一年时，需要静脉内治疗的maccre和hf事件有降低的趋势。目前正在一项名为reduce-lap hf ii(nct030880330)的更大规模关键性(pivotal)随机盲法对照试验中评估iasd ii型装置。57、网型分流器的另一个示例是心房流量调节器(atrial flow regulator,afr)装置，由瑞典helsingborg的occlutech international ab开发。afr类似于amplatzer型双圆盘封闭器，用于闭合先天性卵圆孔asd，其中心还包括一个短的开口桶形孔口，连接两个圆盘。此分流器的孔口尺寸为4至10mm，增量为2mm，且具有不同的筒长以适应不同厚度的fo。圆盘的直径范围为22-26mm，具体取决于孔板的尺寸。58、在occlutech装置的可行性研究中，afr-prelieve试验(nct03030274)，报道于paitazoglou c等人的“the afr-prelieve trial:aprospective,non-randomized,pilotstudy to assess the atrial flow regulator(afr)in heart failure patients witheither preserved or reduced ejection fraction,”eurointervention 2019；jaa-5882019,doi:10.4244/eij-d-19-00342，纳入了36名nyhaii级或iv级hf和pcwp静息时≥15mmhg或运动时≥25mmhg的患者，而不管lvef如何(44.5％ hfref,55.5％ hfpef)。植入成功率和3个月时的通畅率均为100％。qp:qs平均为1.2。nyha等级、运动能力和生活质量评分较基线有显著改善。长期数据尚未公布。59、使用afr装置的单中心开放标记研究，rajeshkumar等人“atrial septostomywith a predefined diameter using a novel occlutech atrial flow regulatorimproves symptoms and cardiac index in patients with severe pulmonaryarterial hypertension,”cathet cardiovasc inerv2017；1-9，在出现晕厥和rv衰竭的重度pah患者中报道了良好的中期。十二(12)名患者年龄28±8岁，有nyhaiii级(n＝9)或iv级(n＝4)症状，成功植入而无重大并发症。患者接受了8或10mm装置。分流器植入后rap立即下降了4.1±3.2mmhg。随访期间，所有患者晕厥消除，nyha改善至ii级(n＝7)和iii级(n＝5)。6mwd从377±33m改善至423±31m。心脏指数和全身血氧转运也得到显著改善。在6个月的中位随访中，所有患者的分流均通畅。sao2从静息时的98±0.2降至92±3，并且运动后降至85±3％。目前正在对afr装置进行prophet试验(nct03022851)评估，这是一项前瞻性、非随机研究，旨在评估afr对30名pah患者的安全性和功效。60、上述孔板网状分流器相对于其它分流器设计的主要益处是制造简单。尽管在理论和构造上相对简单，但孔板网状分流器有几个重要的缺点，预计会降低其临床安全性和有效性的总体潜力。61、孔板装置的第一个缺点是，在植入后愈合期间容易缩窄或闭合。例如，被称为血管翳的新心内膜组织向内生长从下面的组织生长，覆盖网状物并使分流器孔口缩窄或部分地闭塞。植入后的这段时间内，穿过和扩张fo引起的局部创伤，加上网状物材料对间隔组织施加的持续压力的长期效应，引起局部愈合反应。这种反应需要激活炎症过程，将淋巴细胞和巨噬细胞吸引到组织损伤区域。这些炎性细胞继而释放多种细胞因子，这些细胞因子从伤口边缘向成纤维细胞和平滑肌细胞发出信号，以使植入的装置的受影响部分去分化、迁移、增殖和包封。然后，成纤维细胞和平滑肌细胞分泌由胶原和蛋白聚糖组成的细胞外基质材料。细胞外基质形成大部分血管翳。人类这一愈合阶段的持续时间一般长达6-9个月，但如果存在组织损伤的长期来源(如装置压迫或邻近组织侵蚀)，则可能更长。最终，该血管翳被新内皮细胞覆盖，导致血管翳生长停止或稳定。从长远来看，血管翳的胶原会重塑，但通常会保留其占位特性。这种组织向内生长一般在植入物的支柱、网状物或圆盘的表面上扩散，并且可能大大地使孔口腔缩窄，甚至完全阻塞分流器。分流器缩窄或闭塞会抑制或阻止la减压，并限制对患者的任何积极影响。62、由于局部损伤的严重程度不同，患者之间的腔缩窄程度可能差异很大——损伤越多，血管翳的形成就越夸张。此外，可变性源于宿主伤口愈合反应的差异。例如，细胞外基质的量和性质可能影响愈合的持续时间和沉积的材料的量。因此，对于孔板网状分流器，最终的孔口腔大小将高度可变。这些过程对于本领域普通技术人员来说是熟悉的，因为其总体上类似于当裸金属支架用于治疗动脉粥样硬化狭窄时在动脉中发生的晚期腔丧失的类型。63、孔板网状分流器的第二个缺点是，可能出现反常栓塞。反常栓塞是指起源于静脉血管系统的血栓栓塞(静脉血栓栓塞或vte)，使得栓子从右向左穿过心脏分流器进入全身动脉循环。反常栓塞最严重的并发症发生在栓子滞留(lodges)在脑循环并导致脑梗塞(中风)时。最常见地，vte是下肢或骨盆深静脉原位血栓形成(深静脉血栓形成或dvt)的结果。64、hf是公认的dvt和vte的危险因素，尤其是对于左心室收缩功能降低的患者，如howell md等人在“congestive heart failure and outpatient risk of venousthromboembolism:a retrospective,case-control study,”j clin epidemiol.2001；54:810–816中报道的。约3％的心力衰竭患者死亡是由于vte，通常与肺栓塞有关，如beemath a等人在“pulmonary embolism as a cause of death in adults who died with heartfailure,”am j cardiol.2006；98:1073–1075中报道的。有证据表明，反常栓塞的风险与天然存在的心房水平分流(如asd)的孔口大小直接相关。在有临床意义(直径一般为20mm或更大)的asd的患者中，据报道反常栓子的发生率高达14％。参见，例如，chiche o等人“prevalence of patent foramen ovale and stroke in pulmonary embolismpatients,”eur heart j.2013；34:1142和bannan a等人“characteristics of adultpatients with atrial septal defects presenting with paradoxical embolism,”catheter cardiovasc interv 2009；74:1066–9。65、临床相关的静脉栓子往往形成于腘静脉，或更近侧地形成于大腿上部或骨盆的较大静脉。腘静脉的直径范围为6.2至20.1mm。通常，栓子被描述为具有静脉腔铸型(cast)的形式，其宽度等于起始静脉的直径。这些栓子也往往是伸长的，对应于闭塞静脉段的长度。由于栓子滞留造成的缺血性损害限于闭塞血管所供应的分水岭器官领地，因此较大的栓子往往会造成更多的损害，并具有相关的更危险的后果，尤其是当闭塞血管灌注大脑时。66、从这些观察结果来看，合理的预期是，因其与先天性卵圆孔asd在解剖学上的相似性，孔板网状分流器在理论上具有类似的反常栓塞风险。很容易理解的是，与具有较长孔口几何形状的其它类型的分流器(例如，喷嘴)相比，薄板孔网状类型的人工分流器可能更容易受到反常栓塞的影响。对于任何给定的ra体积量(血液或血栓)，预期逆行穿越分流器并进入la的统计可能性是压力梯度逆转持续时间、ra中的流型、影响流速流线长度的分流器隧道距离、流速和孔口大小的复杂函数。67、孔板网状分流器的第三个缺点是，只有在植入时才可能经皮从身体移除。如果分流器成为感染病灶，其金属框架出现疲劳或腐蚀性断裂，或侵蚀或以其它方式撞击其它重要心脏结构，则不能通过经皮取回/移除技术将其移除。这是因为该分流器及其在房间隔上的较大“足迹”被封闭在血管翳组织中。分流器只能通过心脏直视外科手术安全地移除。这就需要使用体外膜泵氧合器(心肺转流术(cardiopulmonary bypass))绕过心脏，使得可将心脏打开，通过外科手术切开广泛性血管翳来移除分流器并修复隔膜。对于已确立患有严重hf或pah的患者，由于不可接受的发病率和死亡率风险，可能禁用此类程序。68、孔板网状分流器的第四个缺点是，它们的几何设计使得它们在支持高流量方面效率相对较低。对于跨分流器的任何给定压力梯度，孔板的几何形状需要更大的孔口，因为与其它几何形状(如汾丘里形腔或锥形喷嘴)相比，其有效孔口尺寸减小。这是因为使用孔板时，在孔板边缘会有更多与涡流相关的能量损失。孔板几何形状可归类为具有相对较低的排出系数(discharge coefficient)，这是一个无量纲流体力学参数，将流量与实际孔口尺寸联系起来。出于实际目的，排出系数是作为射流最窄部分的离开射流缩流颈(venacontracta)的面积与分流器孔口的比。例如，放置在管道中的孔板的排出系数往往是大约0.6，但很少超过0.65。排出系数受孔口和腔室尺寸、压力梯度、血液粘度和/或特定流动条件下的雷诺数的影响。这不同于通过收缩喷嘴的更有效的流动通道或经典汾丘里型缩窄，其中排出系数通常超过0.9，并且一般在0.94至0.98的范围内。结果是，与更有效的分流器腔几何形状相比，孔板网状分流器需要更大的孔直径以适应跨分流器的任何给定压差下的相同流量。69、孔板网状分流器的尺寸设定来自kaye等人的工作，“effects of an interatrialshunt on test and exercise hemodynamics:results of a computer simulation inheart failure,”j cardiac fail2014；20:212-221，它们使用基于hfpef患者血流动力学数据的经验证计算机模型模拟了asd的血流动力学效应。他们推测，类似于asd的孔板型分流器的最佳尺寸为直径8mm——通过显示在运动期间lap将从28mmhg降低至17mmhg。权衡结果(折衷，tradeoffs)是心输出量峰值降低12％，肺与全身血流比(qp:qs)为1.3-1.4，并且ra压力小幅升高。在分流器孔口尺寸较小(例如，6.4mm)的情况下，运动lap仍降至约20mmhg，全身心输出量减少较小，qp:qs较小，并且右心房压力无明显升高。可预期，在愈合后，孔板网状分流器的平均孔口直径可能会在6mm范围内减小。然而，孔口直径范围在5至6mm的喷嘴或汾丘里构型将等同于大约为6.3至7.4mm的孔板asd直径。70、孔板网状分流器的第五个缺点是，它们往往占据房间隔上的大面积或覆盖区(footprint)。锚定分流器的装置的法兰一般占据卵圆窝的整个区域，并且可能与房间隔的邻接肌肉部分重叠。这些法兰对隔膜施加持续的压力，如上所述导致损伤并刺激过度的愈合反应。此外，网状物的刚性可能会干扰肌肉隔膜的正常运动。法兰还可能撞击相邻的心脏结构如左心房顶部、右肺静脉口以及瓦耳萨耳瓦主动脉根部和窦，在这些心脏结构中，由于长期摩擦接触或夹心压缩力，它们可能会侵蚀这些重要结构。这种侵蚀与严重并发症有关，包括心脏压塞和死亡。例如，上述尺寸相似的amplatzer asd圆盘封闭装置有时与侵蚀相邻组织有关，导致灾难性后果。71、孔板网状分流器的第六个缺点是，与放置具有复杂三维几何形状的相对较大装置相关的潜在困难，诸如将分流器精确地定位在fo中、获得足够的组织锚定以防止迁移以及使装置共形于心脏解剖结构的不规则性等困难。例如，在hasenfuss等人撰写的上文引用的lancet出版物中，在一份关于66名患者尝试植入孔板网状分流器的报道中，两名患者无法放置iasd ii型装置。在64名植入患者中，另有3名患者因首次尝试植入时错位、移位或栓塞而不得不移除并重新植入装置。72、孔板网状分流器的最后一个也是第七个缺点是，房间隔上的较大覆盖区可能会妨碍或导致无法执行需要经间隔入路的其它介入程序。大法兰直径和小网孔尺寸通常使导管只能通过中央分流器孔口本身穿过房间隔成为可能。仅当孔板腔未被血管翳阻塞且孔口位置允许进入所有四条肺静脉时，方可通过孔板腔进行使用小直径导管的经间隔程序，如心房颤动rf消融。具有大直径递送系统和/或需要在特定位置穿过fo的其它结构性心脏病程序可能会遇到困难或根本不可能。这些程序包括左心房附件闭塞、二尖瓣边缘对边缘(“mitraclip”)修复和经血管二尖瓣置换。例如，最佳放置mitraclip需要在其上后象限中穿过fo。引导导管的尖端外径为7.3mm(22fr)。可能需要类似的经间隔入路，以使用valtech售卖的cardioband装置进行重建性二尖瓣环成形术。在这些情况下，唯一的替代方案可能是涉及经左心室心尖入路或心脏直视外科手术的高风险治疗方法。73、第二种类型的分流器被称为带阀(valved)单向分流器。这些分流器试图克服孔板装置的一些缺点。例如，带阀单向分流器的实施方式包含单向阀或止回阀，以限制反向分流和反常栓塞。其中的一些阀构型经设计以在la-ra压力梯度超过预定义阈值时打开。其它阀构型仅在ra压力超过la压力(反向梯度)时关闭。74、授予nitzan的美国专利号9,034,034(其全部内容通过引用并入本文)解决了上述板状孔口网状分流器的许多缺点。nitzan型分流器的一个实施方式包括沙漏或空竹外形，具有小的fo覆盖区，最大程度地减少了隔膜损伤，这预期会最大程度地减少血管翳生长和分流器腔闭塞。其单向阀也旨在降低反向分流和反常栓塞的可能性。分流器与隔膜和包封的可折叠镍钛诺框架接触的相对小的覆盖区经设计以促进使用标准鹅颈圈套器和大孔鞘从隔膜经皮抽出和从身体取回，从而使得装置更容易取回。空竹形状的汾丘里管状内腔提供了更好的整体(bulk)流动特性，与孔板分流器相比，在相同流量下允许孔口更小。而最后，fo上的小覆盖区和沙漏形状经设计以促进植入过程中的精确放置和保留。此几何形状还最大程度地减少了对房间隔正常运动的干扰，并且小的覆盖区为分流器周围提供了空间，用于需要经间隔导管插入术的其它潜在介入程序。75、nitzan设计的一个实施方式作为由v-wave,ltd(v-波有限公司)(以色列凯撒利亚)制造的第一代“带阀”分流器得以实现。该设计成支持从左向右单向流动的分流器包括由激光切割镍钛诺管构造的自扩张框架。框架包括由六个纵向杆相互连接的五个正弦圆周支柱。框架是热定型的，使得它具有不对称的沙漏形状或空竹形状。分流器被部署使得颈部(外径5.3mm)穿过fo放置，并且通过其外表面几何形状固定到位。分流器最宽的部分为锥形，分流器la端外径大约为14.3mm，在hf中用作入口漏斗远端的“入口”端口。入口漏斗被部署在左心房，并且将分流器的颈部配准到fo区域。第二、略窄的钟形部分形成分流器的出口部分，其在分流器的ra端扩张至11.4mm的最大外径。分流器不需要法兰、圆盘或组织锚定件来固定到位。在不对邻近装置颈部的组织施加持续的压力、张力或摩擦接触的情况下，隔膜保留得以实现。76、上述带阀分流器具有单个内腔，在该内腔中，流量被吸入la中的入口漏斗中，并且通过内径为5.1mm的缩颈(类似汾丘里型孔口)，然后通过位于分流器的ra端附近的生物假体瓣膜离开。入口漏斗和中心颈部区域用膨体聚四氟乙烯(eptfe)包封，以在框架上形成裙部或盖。裙部经设计用于促进层流，并且在装置愈合期间限制血管翳向内生长。出口钟形部分含有三个戊二醛固定的猪心包小叶，缝合在eptfe包封的右心房范围的镍钛诺框架中的一些列孔上。小叶经设计用于产生平滑的出口通道，并且保持在打开位置，仅当ra压力超过la压力1-2mmhg时才关闭，从而防止从右向左的反向分流。77、为了部署，v-波分流器在加载管中被压缩，在该加载管中其被附接到三闩锁电缆递送导管(triple-latch cabledelivery catheter)。加载管被插入先前在经间隔导管插入术后已从右股静脉放置穿过fo的14f递送导引鞘中。然后，分流器被推进通过鞘直至入口漏斗已经被部署在la中。整个系统作为单元撤回直至la漏斗与fo的左侧接触。递送导管的闩锁从分流器上解开并且递送导管被撤回，使得分流器的右心房侧仅由其抵靠递送鞘的径向压力支撑。然后，递送鞘被撤回，从而将分流器的出口钟形部分部署在fo的ra侧上。可通过荧光检查和超声心动描记术(例如，心内回声或经食道回声)来引导和确认装置的放置。78、对v-波分流器的临床前测试是在产生缺血性心肌病形式的心力衰竭的已确定的幼年羊(绵羊)模型中进行的，如eigler等人的经同行评议的出版物“cardiac unloadingwith an implantable interatrial shunt in heart failure:serial observations inan ovine model of ischemic cardiomyopathy,”structural heart 2017；1:40-48”中确定的。如出版物“astable ovine congestive heart failure model”by huang et al,“remodeling of the chronic severely failing ischemic sheep heart aftercoronary microembolization:functional,energetic,structural,and cellularresponse,”am j physiol heart circ physiol.2004；286:h2141–h2150中所述，对绵羊进行连续冠状动脉微栓塞预治疗。几周后，绵羊显现出严重的lv收缩性功能障碍，并发展lv、la和肺动脉压升高。一旦hf得以确定，就将绵羊纳入12周的存活研究中。该v-波带阀分流器与la压力和lvef的显著改善有关。房间分流改善并且在某些情况下逆转所有显现的恶化的心力衰竭。患有确定的心力衰竭但未植入v-波分流器的并发对照动物在随访期间表现出lvef和心内/肺动脉压的进行性恶化。即使分流器体积被评价为小，但经分流动物的生理学改善显著。血氧定量法测量的肺血流量/全身血流量比(qp:qs)在1.1至1.2之间，其与非常小的分流器一致，且耐受性良好。直径为5mm的分流器选择性地使左心卸载，导致lap持续降低，lv性能改善，变力和松弛性(lusitropic)功能保留，并且重塑变钝。继发性肺动脉高压得以预防，且右侧心脏压力和功能得以保留。79、在rodés-cabau等人发表的另一篇同行评议的手稿“interatrial shunting forheart failure:early and late results from the first-in-human experience withthe v-wave system,”j am coll cardiol intv 2018；11:2300-2310,doi:10.1016/j.jcin.2018.07.001中，n＝38名患者植入v-波带瓣分流器人体可行性研究。患者年龄为66±9岁，患有nyha iii级或非卧床iv级hf，并且具有hfref(n＝30)或hfpef(n＝8)。已知与预后较差相关的合并症(co-morbidities)频率较高，包括冠状动脉疾病、糖尿病、房颤和慢性肾功能不全。其它风险因素包括利尿钠肽水平升高、运动能力降低、心内和肺动脉压升高、肺血管阻力增大和心输出量减少。所有患者在研究纳入前均接受过gdmt。所有38名患者均成功植入分流器而无围术期死亡且未进行装置置换。完成所有研究相关程序(包括分流器放置)的时间平均刚刚超过1小时。80、前12个月期间主要的装置或程序相关并发症率为2.6％(在1名患者中观察到经间隔导管插入术导致的围术期心脏压塞)。在28个月的中位随访期间，没有装置相关死亡、中风或血栓栓塞事件。随访超声心动描记术未发现装置移位、移位、栓塞、血栓形成或侵蚀。对于感染或支柱断裂，无需移除或更换分流器。随访成像研究显示，fo上仍有邻近位置，可能可用于执行经间隔程序以治疗其它心脏状况，包括例如房颤消融、左心房附件闭塞或二尖瓣修复。81、超声心动描记术测量的肺与全身流量比(qp:qs)从基线时的1.0±0.1升高至植入后3个月时的1.2±0.1(p<0.01)。3个月和12个月随访时，nyha等级(78％和60％的患者分别为i级和ii级)、生活质量(74％和73％的患者分别改善≥5分)和6mwd(平均分别增加41±63m和28±83m；全都p<0.02)存在改善而不存在客观测量的收缩期、舒张期或整体rv功能上的变化。与上述匹配良好的champion对照臂和治疗臂相比，hf住院率和全因死亡率极大地且显著地低于预期。82、在经食管回声/多普勒研究中，分流器通畅性被定义为通过分流器的la至ra流量。3个月时所有分流器均通畅，但到了12个月时，36个分流器中有5个(14％)已经闭塞，并且36个分流器中还有13个(36％)在瓣膜处狭窄(缩窄)。明确确定了瓣膜狭窄的根本原因。取回3名患者移植的v-波分流器，并在植入后30、34和27个月时进行组织病理学分析。其中2名患者需要进行心脏移植，而第3名患者因hf逐渐进展而死亡。植入物部位完全愈合，完全成熟和内皮化(cd31阳性)的纤维细胞新心内膜覆盖植入物表面就是证据。显微镜下以及经由sem显示内皮完全覆盖。所有外植体中的局部生物相容性都是最佳，正如对胶原尖瓣生物假体小叶、聚四氟乙烯(eptfe)包封或金属框架完全无炎性反应所表明的。并未有血栓形成记录。由于纤维细胞血管翳融合了生物瓣膜小叶的连合边缘，因此生物瓣膜小叶失去了运动性。房间通道保持通畅，且导管或尖瓣无病理学或功能意义上的钙化。因此，生物假体小叶增厚并且狭窄伴有新心内膜增生(血管翳)。83、在28个月的中位随访时，分流器普遍通畅的患者的长期死亡率、长期左心室辅助装置放置或心脏移植率(p<0.001)和长期hf住院率(p<0.008)较低，同时肺毛细血管楔压降低(从基线23.3±5.4mm hg降至12个月时的18.0±4.0mm hg，p<0.011)。在hfref患者中，保持普遍通畅的分流器的患者往往年龄更大，患有更严重的基础心脏病和合并症，尤其是肾功能降低、运动能力降低、静息血流动力学恶化和lvef降低。分流器普遍通畅的患者在植入后的前几个月也有明显更高的分流流量。由于分流流量更高，因此这些“病情更严重”的患者将其生物假体小叶维持在更开放的构型。分流器狭窄的患者表现为交叉对照，1年后恢复到自然疾病进展率。分流器通畅的对象在pcwp、pap、肺血管阻力、lvef和运动能力方面有所改善。他们的长期心力衰竭事件——包括死亡、hf住院、死亡合并hf住院或因任何原因住院——也较少。分流器通畅的患者无右心功能恶化。因此，得出的结论是，拥有长期通畅的分流器在临床上非常有利。这些观察结果为房间分流具有预期的装置效应这一概念提供了证明。84、v-波随后开发了第二代nitzan型分流器，被称为房间分流器，其中移除了生物假体组织瓣膜，并且eptfe包封的裙部从左心房入口端口延伸至右心房出口端口。来自glp和正常生理学动物模型的非glp长期临床前研究的数据显示，成功植入了连续31个5.1mm无阀分流器。在范围从45-180天的随访时，所有分流期均获普遍通畅。无阀分流器愈合，在颈部穿过卵圆窝的外表面密封处形成新内膜增生(血管翳)。即使分流器的其中一个心房锥体(cones)接触心房结构，血管翳也倾向于使颈部区域的腔普遍通畅，完全保留分流功能。内皮化在eptfe包封的腔表面上逐渐发展。正常生理学模型的经心房左向右梯度为2-3mmhg，比在hf中的预期小得多。尽管如此，无论采用抗凝治疗还是双重抗血小板疗法，分流器仍普遍通畅，无装置血栓形成的证据。任何下游器官都不存在血栓栓塞或梗死。85、第二代分流器现已植入一项小型(n＝14)患者可行性研究中，并且已植入relieve-hf关键试验(nct nct03499236)的开放标记roll-in注册臂中的计划100名患者中的82名。所有患者均成功植入分流器。在6个月经食管超声心动描记术随访时，在relieve-hf roll-in登记中达到6个月随访的47个分流器中有47个是普遍通畅的。86、总之，无论具体设计特征如何，这些可植入分流装置在hf患者中一直表现出有益的治疗效果，其中左向右房间分流减轻左心前负荷并导致症状、运动能力、生活质量以及减少需要急性住院的恶化hf发作减少的改善。不同患者组(涵盖了几乎所有hf病因，不考虑lv射血分数)中的所有分流装置均报道了类似的结果。因此，存在一种与由于拥有并且保持在一系列最佳分流器孔口尺寸内都通畅的左向右房间分流器而改善生理学的强类效应(class-effect)。类似地，pah的房间分流结果显示，右向左分流降低了rv前负荷，在症状、运动能力、生活质量以及可能减少需要住院的急性恶化右侧hf的发作方面有相关联的改善。已经证明了一种类效应(无论是bas还是分流器引起的)，其有益机制是拥有并且保持在一系列最佳分流器孔口尺寸内都通畅的右向左房间分流器而改善生理学。尽管如此，如前讨论的，孔板网型分流器似乎有许多显著的缺点，这些缺点可能会限制其被从业人员采用。第二代分流装置和其它类似设计克服了孔板网状分流器设计的所有缺点。87、具体地，分流器的尺寸和材料使其高度抵抗因血管翳或血栓形成导致的缩窄。血管翳的形成会停滞一定的距离，之后其沿分流器表面的平移生长可到达孔口腔。分流器的长度、其孔口大小和保护罩向右心房腔室的伸入会降低反常栓塞的可能性和严重性。另一个区分特征是，在动物模型中，这些分流器在长达6个月后已成功经皮移除，在隔膜中留下残留的5mm圆形缺损。具有高排出系数的喷嘴或汾丘里效应使这些分流器相对于孔板网状分流器效率更高，从而允许尺寸更小并与它们的外部沙漏形状相结合，它们占据了卵圆窝上最小的可用覆盖区。外部形状本身会将分流器固定到位，而不会夹住间隔组织。外部沙漏形状也会减少与相邻区域的接触，从而极大地限制了装置侵蚀重要心脏结构的机会。这种几何形状使得在复杂三维解剖结构中递送分流器相对简单，成功率接近100％。最后，小的覆盖区为从邻近分流器的卵圆窝上的其它位置进入la留出了充足的空间，从而允许在分流器放置和愈合后进行广泛的结构性心脏病和电生理消融程序。88、将传感器与分流器结合在一起的先前已知努力：89、并入有传感器的分流器描述于例如授予keren等人的美国专利号8,091,556b2、授予rottenberg等人的美国专利号8,070,708b2、授予levi等人的美国专利号9,681,948b2以及授予nitzan等人的美国专利号8,696,611b2和9,707,382b2中，所有这些专利均转让给了本公开的受让人，并且其每一件专利的全部内容都通过引用并入本文。美国专利号10,413,284b2 mcnamara(其全部内容通过引用并入本文)也描述了一种具有传感器的分流器，如下所述。这些专利总体上描述了传感器可被并入到房间分流器中，以经由机械装置(例如，利用马达)调节阀或门的孔口面积，并且描述了传感器信息可用于其它目的，如进行诊断和指导药物疗法。90、举例来说，授予keren等人的美国专利号8,091,556描述了一种利用分流器减少lap的方法，该分流器包括流量调节设备如由传感器、可编程信号处理器和电源控制的阀。处理器收集数据并且可与外部通信，甚至与患者通信，在装置因hf加重状态而被激活的事件中，患者可通知医生。然后，医生确定药物治疗以降低患者状况的严重性。91、授予rottenberg等人的美国专利号8,091,556描述了一种具有响应心房之间的压差变化的流量调节机构的房间分流器。流量调节机构可包括通过压差阈值以受控方式变化的阀。在一些实施方式中，压差调节装置可例如由患者或医疗服务提供者主动控制。在另一个实施方式中，描述了采用一个或多个压力换能器的压力依赖性闭环。压力换能器可测量一个或多个心室的绝对压力、lap、rap，或这两个或任意两个心室之间的压差。植入物可通过外部发射单元进行无线控制。可远程监测响应阀定位的血流变化。92、授予levi等人的美国专利号9,681,948b2描述了一种具有供血液流过房间隔的开口的医疗植入物，其可具有安装在房间分流装置的锚定部分上的传感器。锚定装置可包括适于关闭孔口的阀瓣(翻板，flap)或其它单元，其中阀瓣的打开和关闭可响应于传感器输出而被控制。传感器可位于装置附近，也可远离装置。工作能量可由嵌入式电池和/或由外部电源提供给控制器。在一些实施方式中，锚定装置耦接到起搏器或icd并共享其电源。例如，阀瓣的打开可取决于心脏的一个或多个腔室中的绝对压力、心脏的一个或多个腔室中的温度、患者的血压和/或患者的血氧含量。控制也可取决于起搏器例如在同步起搏中采用的任何参数。传感器可安装在分流器的锚定部分的一个瓣片(petal)或多个瓣片上，位于房间隔壁的一侧，而第二传感器安装在位于壁的另一侧的瓣片上。因此，可读取和比较来自两个传感器的读数，以确定房间隔相对侧的相对状况。该专利描述了可使用任何类型的传感器，并且更多或更少的传感器可安装在分流装置的锚定部分上。例如，传感器可包括一个或多个压力传感器、氧传感器、b型利尿钠肽(bnp)传感器、毒性成分传感器、流量传感器和/或ph传感器。93、授予nitzan等人的两个美国专利号8,696,611b2和9,707,382b2均描述了用于调节两个心房腔室之间的血压的空竹形分流器的实施方式。这些专利包括实验证据，表明房间压差可通过瓣膜小叶打开角度测量，并假设该角度可通过成像方式(如超声)确定。通过量化压力，医生则可调整药物以帮助稳定患者并预防(肺)水肿。94、授予mcnamara等人的美国专利号10,413,284b2描述了一种用于治疗患者心脏状况的系统，包括：限定通道的圆柱形芯段；适于接合房间隔的第一表面的第一环形法兰；适于接合房间隔的第二表面的第二环形法兰；以及安装到主体元件的马达，该马达耦接到可移动阀瓣以形成房间隔的开口，该开口允许血液在左心房与右心房之间流动。该专利描述了该系统还包括用于检测与血液化学、血压、温度、患者心脏的电特性、血液的化学特性和血液中的生物标记中的至少一项相关的数据的传感器。该专利进一步描述了该系统可包括与传感器通信的微处理器。描述了用于检测与心脏相关联的多个生理参数的传感器。该系统可与远程监测设施通信，该远程监测设施可包括如下能力：显示传感器数据；控制向患者递送疗法的装置；并且基于由传感器获得的生理数据向临床医生呈现数据以推荐适当的治疗，如药物的给予。95、鉴于前述内容，提供克服先前已知系统和装置的缺点的房间分流器将是有利的，该房间分流器提供长期通畅性并且另外可提供心内生理参数的可行数据，该可行数据可用于允许患者和主治医生修改患者的治疗疗程和/或药物疗程。96、因此，需要房间分流器系统和方法，其提供具有已证明的有益流量特性和长期通畅性的房间分流器，并且其包括一个或多个传感器，这些传感器提供用于心内生理参数的可行数据，并且其使得患者和主治医生能够修改患者的治疗疗程和/或药物疗程。技术实现思路1、本发明描述了用于制造和使用改进的房间分流器的设备和方法，该房间分流器并入了传感器以改善对患有心血管和心肺障碍(具体是hf和pah)的患者的治疗和结局。更具体地，提供了具有并入的生理传感器的房间分流器，用于监测和治疗心血管综合征，包括心力衰竭和肺动脉高压。根据本发明的原理，一个或多个传感器被附连到分流器以测量房间分流器内的生理参数，或者直接附连到分流器的腔表面或附连在分流器的腔表面内，或者安装在以与分流器腔呈间隔关系设置的支撑结构上，其中所述一个或多个传感器被设置在经受很少或没有血管翳形成或心脏壁运动伪影的位置处。2、如本公开中讨论的，适于与可植入式房间分流器联用的传感器说明性地测量压力、血流或血液速度。本领域普通技术人员应当理解，在所呈现的实施方式中，术语传感器以其最一般的意义被用作测量任何合适类型的环境现象的装置，包括检测该环境中的事件或变化。更具体地，适用于本发明分流器的可植入式传感器是那些指示关键生理参数和/或允许确定特定治疗动作的传感器，包括但不限于流量、速度、加速度、ph、氧含量或饱和度或者化学物质浓度，如b型利尿钠肽。3、特别适用于构造根据本发明的装置的房间分流器描述于授予nitzan等人的美国专利号9,707,382b2、9,980,815b2和10,639,459b2、授予eigler等人的美国专利号10,076,403b1与10,251,740b2和美国专利申请公开号us2019/008628 a1与us2019/0262118 a1以及授予nae等人的美国专利申请公开号us2019/0110911 a1中，其每一个专利的全部内容均通过引用并入本文。这些分流器通过具有设计几何形状和生物材料特性(包括具有包封的表面)的适当组合，克服了先前已知分流器的许多缺点。具体地，这些分流器：1.降低植入后愈合期过程中因新心内膜组织向内生长(被称为血管翳)导致分流器缩窄或闭合的可能性；2.降低从右心房至左心房的反常血栓栓塞的可能和后果；3.促进以非外科方式将栓塞的或完全愈合的已植入分流器从身体移除的能力；4.相对于真实孔口尺寸来提高分流器有效孔口尺寸；以及5.减少分流器间隔覆盖区以减少对间隔壁运动的干扰、最大限度地减少分流器对隔膜和邻近心脏结构的撞击、简化和提高分流器部署的成功率以及允许需要经由经间隔途径进入左心房的程序的邻近的间隔入路。4、鉴于先前已知的房间分流器的前述缺点，具有传感器的根据本发明原理构造的分流器提供了更耐用的构型，该构型在延长的时间段内保持腔通畅。本发明的分流器能够监测心房压力和流速，从而使得医生能够调整患者的药物方案，或者在一些实施方式中调整分流器的流量特性，以重新分配房间血量并调节压力失衡，同时降低反常栓塞的风险。可植入式传感器用于监测、检测和诊断心血管和心肺状况。传感器数据可经由rf遥测或电感耦合连续地或间歇地通信到外部患者显示装置，并用作改变或调整药物疗法、添加指示的装置疗法或执行程序以改变分流器的生理特性的指导。从可植入式传感器通信的数据也可经由电话或合适的广域网(如因特网)以加密形式中继给患者的医生。5、对于治疗hf和pah的适应症，使用本发明的分流器的预期结果包括增强安全性、提高植入程序成功率、长期装置性能和临床功效，从而改善症状、运动能力、生活质量并减少导致住院和死亡的临床失代偿发作。此外，本发明的分流器将减少与在房间隔附近使用单独植入的分流器和传感器相关联的负面影响，这些单独植入的分流器和传感器可能会阻碍进入左心房实现其它治疗程序如二尖瓣修复、左心房附件封闭和通过肺静脉消融治疗心房颤动。6、根据本发明的原理，本发明的分流器为hf患者提供左心房压力降低、缓解肺充血和降低肺动脉压力等益处。本发明的装置被配置作为单元，或作为单个程序的一部分，穿过房间隔，并且优选穿过卵圆窝植入。可选地，可以先植入装置的分流器部分，且可选择在植入后立即添加或激活传感器部件，或在临床指示时在之后某个未指定的时间添加或激活传感器部件。7、特别地，根据本发明原理构造的分流器被设计成通过将正常是从左心房流动到左心室的血液的一部分转移并取而代之使其转向到右心房来控制lap，从而适度地减小lv舒张末期充盈体积。当lap升高时，lv在其舒张期依从性曲线的较陡部分工作。因此，甚至lv舒张末期体积适度的降低也可能导致lv舒张末期压力大幅下降。这种降低会导致上游充盈压(包括lap、肺静脉压和肺动脉压)相应降低。这些降压的预期临床结果预期会缓解甚至预防肺充血症状。在分流较少的较小的房间梯度下，对lv体积和充盈压的影响逐渐变小，直至可忽略不计。由于房间分流主要影响lv充盈，而非后负荷，因此无论lv收缩期功能如何，对于与射血分数降低(hfref)相关的心力衰竭患者以及心力衰竭和射血分数保留(hfpef)患者而言，降低舒张末期压力的有益作用是被预期的。8、根据本发明的一个方面，分流器部分的特性被优化以克服先前已知的孔板网型分流器的缺点和局限。因此，本发明装置的分流器部分采用了在上文并入的nitzan等人、eigler等人和nae等人的专利和公开申请中描述的分流器。此外，根据本发明，一个或多个传感器直接地或经由支撑结构附接到分流器，使得传感器基本上不减损分流器工作、不干扰分流器的可递送性以及不妨碍经由分流器进入左心室实现后续的介入程序。9、本发明提供了分流器，其并入了传感器以测量lap、rap、通过分流器孔口的血流或血流速度或其它心内参数中的一个或多个。提供了传感器锚定、壳体、部署程序和使用方法，其与相关联的分流器无缝地执行以最小化分流器流量的中断、维持最小的可实现尺寸和间隔覆盖区、与当前最佳分流器部署技术协调、利用安全锚定系统、使用分流器设计几何形状和生物材料以减少波形伪影和外在的传感器漂移以及在分流器的设置中最佳地利用传感器数据来操纵药物。与当前独立式心内传感器不同，本发明的优选实施方式还能够测量分流器流量特性——可指导治疗的重要生理参数。10、患有各种心脏病理的对象可使用本发明的分流器进行治疗，并且可从中受益。例如，在hf对象中，对lap和lvedp的改善的控制可提供多种益处，包括但不限于：减少肺充血；降低肺动脉压；增加lvef；增加分数缩短；以及减小收缩期左室内径。可有益地治疗的其它心脏病理包括伴有或不伴有急性hf的大的心肌梗塞，其可通过在心肌梗塞期间或之后不久部署该装置以减少有害的心肌重塑和顽固性(intractable)hf的发展来治疗。急性病毒性心肌炎患者也可得到类似的帮助。本发明的分流器还可减少对体外膜氧合(ecmo)装置的需要，或辅助切断体外膜氧合(ecmo)装置，或者减少对心脏移植的紧急心室辅助装置的需要。接受采用mitraclip的二尖瓣修复或其它类似疗法的患者可通过在经间隔穿越部位放置本发明的分流器以进一步帮助管理残余hf而获益。经历肺静脉消融治疗房颤的患者也可以有类似的获益。根据本发明原理构造的分流器也可用于管理由于左侧心功能不全导致的残余hf，这也可有助于维持窦性心律。pah患者——无论是特发性还是相关原因导致的——都可受益于右向左分流使rv卸载与传感器指导的对影响rv前负荷和后负荷的药物的调整的双重效应。11、根据本发明的另一个方面，提供了一种替代的房间分流器，其用于通过分流血液以缓解高压并监测至少一种心房生理参数来治疗心力衰竭(hf)或肺动脉高压(pah)。房间分流器可以包括锚定件和生物相容性覆盖物，所述锚定件具有第一扩口区域、第二扩口区域和设置在第一扩口区域与第二扩口区域之间的颈部区域，所述生物相容性覆盖物设置在所述锚定件上以形成从所述第一扩口区域延伸到所述第二扩口区域的腔。此外，所述房间分流器可以包括传感器，所述传感器包括壳体、感测表面和设置在所述壳体内的用于生成指示所述至少一种心房生理参数的数据并用于通信所述数据的电路。所述传感器可以枢转地(例如经由扭簧)耦接到所述第一扩口区域，使得所述传感器可以在递送构型和展开构型之间转变，在展开构型中，所述感测表面与所述腔流体连通。生物相容性覆盖物可以包括开口，该开口的尺寸和形状被设计为在传感器处于展开构型时暴露传感器的感测表面，使得感测表面与腔流体连通。12、锚定件可以包括由多个周向支柱互连的多个纵向支柱，并且可以在折叠的递送状态和扩张的展开状态之间转变。在展开构型中，传感器可以被定位在多个纵向支柱中的一对相邻纵向支柱和多个周向支柱中的一对相邻周向支柱之间，使得当传感器处于展开构型时，传感器的感测表面不受多个纵向和周向支柱的阻碍。扭簧可以耦接到第一扩口区域的最外周向支柱，使得扭簧可以使传感器围绕最外周向支柱枢转。例如，扭簧的第一末端可以耦接到传感器的壳体，并且扭簧的第二末端可以耦接到第一扩口区域的纵向支柱，使得扭簧在第一末端和第二末端之间的一部分围绕最外周向支柱缠绕。此外，扭簧可以被构造为将传感器朝向展开构型偏置。因此，在递送鞘内递送房间分流器期间，传感器经由递送鞘的内壁保持在递送构型中，使得在从递送鞘暴露时，传感器转变为展开构型。在递送构型中，传感器可以从锚定件轴向延伸离开。13、传感器的感测表面可以包括柔性感测隔膜。此外，传感器可以包括由设置在壳体内的遥测线圈过度缠绕的铁氧体磁芯。传感器还可以包括设置在壳体内的mems传感器。例如，mems传感器可以从由wurth、tdk或fraunhoffer传感器组成的列表中选择。可替代地或附加地，传感器可以包括设置在壳体内的应变仪。传感器生成的数据可以指示左心房压力、右心房压力或通过腔的血流速度。在一些实施例中，第一扩口末端区域的入口可以在第一平面中，第二扩口末端区域的出口可以在第二平面中，使得第一平面在扩张的展开状态下与第二平面相交。14、根据本发明的另一个方面，提供了用于通过监测至少一种心房生理参数并在患者显示装置上显示指示所述至少一种心房生理参数的信息来治疗心力衰竭(hf)或肺动脉高压(pah)的系统。所述系统可以包括上述替代的房间分流器，其具有例如经由扭簧枢转地耦接到分流器的锚定件的第一扩口区域的传感器，以及具有指令的计算机可读介质，当由患者显示装置的处理器执行时，所述指令使处理器从传感器接收数据并处理数据以用于在患者显示装置上查看。该系统还可以包括递送鞘，其尺寸和形状被设计为接收在折叠的递送状态下的锚定件和在递送构型中的传感器。传感器可以朝向展开构型偏置，使得在从递送鞘暴露时，传感器转变到展开构型。当前第1页12当前第1页12