短波红外荧光染料及其在生物活体成像中的应用

本发明属于染料化学领域，具体涉及短波红外荧光染料及其在生物活体成像中的应用。

背景技术：

1、与可见光(400-700nm)以及近红外一区(750-950nm)相比，近红外二区(1000-1700nm)的光在穿透生物组织时可显著降低光在穿透生物组织时的光散射和自荧光效应的干扰，极大的革新了成像的深度以及时空分辨率，近红外二区荧光成像在生物成像显示出巨大的潜力，因此开发高性能近红外二区荧光染料目前已成为染料化学领域的热点研究方向。目前领域内已经构建多样的荧光团，如单壁碳纳米管、稀土纳米材料和量子点等，它们具有高量子产率、大的斯托克斯位移、优异的抗光漂白能力和可调节的光学特性，但通常伴随着安全问题，如在肝脏和脾脏中的滞留和积累以及给药后潜在的免疫原性反应在一定程度上限制了它们的应用。相较之下，小分子有机荧光团结构明确可调以及优异的生物相容性更加利于用于活体成像中。文献中近红外二区小分子荧光团主要有苯并二噻二唑类、花菁类等，但溶解性不佳、光化学稳定性差也限制了它们的应用。另外，已经报道的近红外二区荧光染料通常需要较大的共轭平面，存在难构建、难修饰、易聚集导致荧光猝灭的特点，同时目前领域内鲜少有吸收波长大于1000nm的小分子荧光染料更加阻碍了其后续应用。因此为了能够满足生物医学、材料领域中对近红外二区染料的需求，开发新型高性能近红外二区染料母核具有非常重大的研究价值。

技术实现思路

1、本发明第一方面提供下式a所示的化合物：

2、

3、式中：

4、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8各自独立选自：氢、氨基、羟基、硝基、氰基、羧基、卤素、芳基c1-4烷氧基、c1-4烷基、c2-4烯基、-so3-、-so2x、-so2nh2和任选地被1或2个选自c1-4烷氧基、卤素、叠氮基、氨基和巯基的取代基取代的c1-4烷基；或者r1与r2、r2与r3或r3与r4和/或r5与r6、r6与r7或r7与r8与它们各自连接的c一起形成任选地被1-3个选自卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基取代的苯环；

5、r9、r10、r11、r12、r13各自独自选自：氢，氨基，羟基，硝基，氰基，羧基，卤素，芳基c1-4烷氧基，c1-4烷基，c2-4烯基，-so3-，-so2x，-so2nh2，任选被1-5个卤素取代的c1-4烷氧基，任选被1或2个选自c1-4烷氧基、卤素、叠氮基、氨基和巯基的取代基取代的c1-4烷基，和任选被c1-4烷氧基-c1-4烷基-[o-c1-4亚烷基]n-y-c1-4亚烷基取代的杂芳基c1-4烷氧基、芳基c1-4烷氧基或杂环基c1-4烷氧基；

6、ra为nr14r15，其中，r14和r15各自独立选自h、c1-4烷基、c2-4烯基和卤代c1-4烷基；或者r14与其所连接的n、c1和c3一起形成任选被1-4个选自c1-4烷基和卤代c1-4烷基的取代基取代的6元含氮杂环，和/或r15与其所连接的n、c1和c2一起形成任选被1-4个选自c1-4烷基和卤代c1-4烷基的取代基取代的6元含氮杂环；

7、rb为nr14’r15’，其中，r14’和r15’各自独立选自h、c1-4烷基、c2-4烯基和卤代c1-4烷基；或者r14’与其所连接的n、c4和c5一起形成任选被1-4个选自c1-4烷基和卤代c1-4烷基的取代基取代的6元含氮杂环，和/或r15’与其所连接的n、c5和c6一起形成任选被1-4个选自c1-4烷基和卤代c1-4烷基的取代基取代的6元含氮杂环；

8、x为卤素；

9、y为o或s；

10、n为1-300的整数。

11、本发明第二方面提供一种造影剂，其含有本文任一实施方案所述的化合物。

12、本发明第三方面提供本文任一实施方案所述的化合物在制备造影剂中的应用。

技术特征：

1.下式a所示的化合物：

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：

3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述式a化合物具有式ai、aii或aiii所示的结构：

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其特征在于，r1-r8各自独立选自：氢、-so3-、-so2x和-so2nh2，其中，x为卤素，或r3与r4和/或r5与r6与它们各自连接的c一起形成任选地被1-3个选自卤素、c1-4烷基和c1-4烷氧基的取代基取代的苯环，优选地r3与r4和/或r5与r6与它们各自连接的c一起形成任选地被1、2或3个c1-4烷氧基取代的苯环；

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其特征在于，r9、r10、r11、r12、r13各自独自选自：氢，c1-4烷基，-so3-，-so2x，-so2nh2，任选被1-5个卤素取代的c1-4烷氧基，和任选被c1-4烷氧基-c1-4烷基-[o-c1-4亚烷基]n-y-c1-4亚烷基取代的杂芳基c1-4烷氧基；其中，x为卤素，y为o或s，n为1-300的整数；

6.如权利要求3所述的化合物，其特征在于：

7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，式a中，r1为h，r2为h，r3为h或-so3-，r4为h，r5为h，r6为h或-so3-，r7为h，r8为h，或r3和r4与它们所连接的c一起形成任选被c1-4烷氧基取代的苯环；r9为c1-4烷基；r10为h；r11为h、任选被1-5个卤素取代的c1-4烷氧基、或任选被c1-4烷氧基-c1-4烷基-[o-c1-4亚烷基]n-y-c1-4亚烷基取代的杂芳基c1-4烷氧基；r12为h或-so3-；r13为h或c1-4烷基；r14与其所连接的n、c1和c3一起形成任选被1-4个选自c1-4烷基和卤代c1-4烷基的取代基取代的6元含氮杂环，r15为卤代c1-4烷基，r14’与其所连接的n、c4和c5一起形成任选被1-4个选自c1-4烷基和卤代c1-4烷基的取代基取代的6元含氮杂环，r15’为卤代c1-4烷基；或者，r14与其所连接的n、c1和c3一起形成任选被1-4个c1-4烷基取代的6元含氮杂环，r15与其所连接的n、c1和c2一起形成任选被1-4个c1-4烷基取代的6元含氮杂环，r14’与其所连接的n、c4和c5一起形成任选被1-4个c1-4烷基取代的6元含氮杂环，和r15’与其所连接的n、c5和c6一起形成任选被1-4个c1-4烷基取代的6元含氮杂环。

8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自以下化合物：

9.一种造影剂，其含有权利要求1-8中任一项所述的化合物。

10.权利要求1-8中任一项所述的化合物在制备造影剂中的应用。

技术总结本发明涉及短波红外荧光染料及其在生物活体成像中的应用。具体而言，本发明提供下式A所示的化合物，其中R1‑R13、Ra和Rb如文中所述。本发明的近红外荧光染料的最大吸收波长为1200nm左右，最大荧光发射波长为1300nm左右，超过了目前领域内绝大多数小分子荧光染料，同时具有超高的摩尔消光系数，最大可达391000cm‑1·M‑1且具有优异的光稳定性。本发明的化合物能够用于活体成像。技术研发人员：杨有军,钱旭红,魏茹薇,李紧受保护的技术使用者：华东理工大学技术研发日：技术公布日：2024/9/12