一种2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的制备方法与流程

本发明属于精细化工中间体合成，涉及一种2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的制备方法。

背景技术：

1、hppd(对羟基苯基丙酮酸双氧化酶)是目前最重要的除草剂作用靶标之一，hppd抑制剂类除草剂在全球18类除草剂中占有重要地位，销售额占全球除草剂市场的5.8％，此类药剂以广谱、高效、抗性发展缓慢著称。hppd抑制剂类除草剂具有相同作用机理，但结构上不完全相关，有三酮类、吡唑酮类和异噁唑酮类。环磺酮(tembotrione)和呋喃磺草酮(tefuryltrione)是hppd系列三酮类除草剂，结构式如下：

2、

3、环磺酮由拜耳公司于2007年独立开发，其活性高于硝磺草酮，对作物安全，主要用于玉米田杂草防治，具有广泛的除草谱；呋喃磺草酮由拜耳、hokko(日本北兴)和zen-noh(日本农协经营的国际贸易公司)联合开发，于2008年在日本上市，主要用于水稻田杂草防治。环磺酮在2009年到2014年间的复合年增长率高达51.6％，呋喃磺草酮在2009年到2014年间的复合年增长率也高达20.1％，这两个药剂的专利已于2019年9月到期。

4、2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸，是合成环磺酮(参见cn104292137a)和呋喃磺草酮(参见cn109369577a)的关键中间体，cn105601548、cn104292137、us6376429、cn1146548、cn1323292等均采用卤仿反应的机理进行该化合物的制备，反应式如下：

5、6naoh

6、

7、此方案可制备得到目标化合物，但产业化存在较大问题：一是所用溶剂为二氧六环、四氢呋喃、甲醇等水溶性溶剂，随着次氯酸钠(10～15％)加入体系中，溶于溶剂中的原料2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮因溶剂浓度降低而逐渐析晶，导致反应不彻底，成本增加；二是此方案消耗6.5当量以上的氢氧化钠，在当下原材料不断涨价的背景下，生产成本相对较高；三是次氯酸钠含水量在85～90％，合成一吨2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸产生强酸性废水约13-19吨，含氯化钠高达2.1-3.2吨，处理难度极大。

8、cn112194603a公开了一种2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的制备方法，以2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮为原料，以羧酸为溶剂，在高压釜中经高温、高压催化、氧化制备得到，反应式如下：

9、

10、此方案可得到目标物，但产业化也存在问题：一是技术路线对设备要求较高，需要在高压釜中进行，增加了设备投资；二是技术所用溶剂为羧酸类，高温、高压条件下对设备的腐蚀较为强烈，缩短了设备的使用寿命；三是高温、高压条件下进行氧化反应，容易失控引发事故，生产过程存在较高风险。

11、因此，开发一种设备投资小、过程安全、成本低、三废少的环保型2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的制备方法，是本领域亟待解决的问题。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的制备方法。

2、为达此目的，本发明采用以下技术方案：

3、一方面，本发明提供一种2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：

4、(1)将2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮溶解于有机溶剂中，而后通入氯气进行氯化反应，得到式i所示氯化产物，反应式如下：

5、

6、(2)式i所示氯化产物进行水解反应，酸化，得到2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸，反应式如下：

7、

8、在本发明中，所述原料2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮可由现有制备方法制备得到，例如可以由cn105601548a、cn104292137 a、us6376429b1、cn1146548a或cn1323292a中公开的方法制备。

9、在本发明中，提供了2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的一种新合成方法，反应在常压下进行，原料2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮在所述溶剂体系中处于溶解状态，有利于氯化反应的顺利进行，不存在析晶的问题；此反应与传统的卤仿反应有本质的区别，卤仿反应在碱性环境下进行，本发明反应副产氯化氢，体系呈酸性，尾气可用水吸收副产盐酸；后续水解过程仅需1-1.4当量的碱(使用的碱为碳酸盐时，摩尔量减半)，相对于采用卤仿反应的机理进行合成的方案，碱的使用量由6.5-12.6当量(制备1当量次氯酸钠需要2当量的氢氧化钠)减少到1.0-1.4当量，强酸、高盐废水的产生量由13-19吨减少到3.2吨，所含盐由2.1-3.2吨减少到0.26吨，最终产品收率最高可达96.7％，hplc检测含量最高可达98.7％。

10、优选地，步骤(1)所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、三氯乙烷、dmf或二乙二醇二甲醚等有机溶剂中的任意一种或至少两种的组合，优选为二氯乙烷。

11、优选地，步骤(1)中，相对于1mol的2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮，所述溶剂的用量为400ml-4000ml，例如可以是400ml、800ml、1600ml、2200ml、2700ml、3500ml或4000ml。

12、优选地，步骤(1)中，相对于1mol的2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮，所述氯气的用量为3mol-6mol，例如可以是3mol、3.5mol、4mol、4.5mol、5mol、5.5mol或6mol。

13、优选地，步骤(1)中将体系温度控制在30℃-80℃下通入氯气，例如温度可以是30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃。

14、优选地，步骤(1)所述氯气在2-8h内通入完毕，例如时间可以是2h、4h、6h或8h。

15、优选地，步骤(1)所述氯气通入完毕后，继续搅拌1-2h，例如1h、1.5h、1.8h或2h。

16、优选地，步骤(1)所述氯化反应结束后，向体系中加入水和碱，使得式i所示氯化产物进行水解反应；

17、优选地，相对于1mol的2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮，所述水的用量为300ml-3000ml，例如可以是300ml、800ml、1400ml、2000ml、2600m或3000ml。

18、优选地，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任意一种或至少两种的组合，优选为氢氧化钠。

19、优选地，相对于1mol的2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮，所述碱的用量为0.5-1.4mol，例如0.5mol、0.8mol、1mol、1.1mol、1.2mol、1.3mol或1.4mol

20、优选地，所述碱为碳酸钠和/或碳酸钾时，相对于1mol的2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮，所述碱的用量为0.5-0.7mol，当所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中任意一种或至少两种的组合时，相对于1mol的2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮，所述碱的用量为1.1mol-1.4mol。

21、优选地，步骤(2)所述水解反应的温度为0℃-60℃，例如可以是0℃、15℃、30℃、45℃或60℃，优选30℃-60℃。

22、优选地，步骤(2)所述水解反应的时间为0.5-4h，例如可以是0.5h、1h、2h、3h或4h。

23、优选地，步骤(2)所述酸化为酸化至体系ph值为2以下。

24、优选地，步骤(2)所述酸化使用的酸为浓盐酸。

25、作为本发明优选的技术方案，所述2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸的制备方法具体包括如下步骤：

26、将原料2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮溶于有机溶剂中，控温40℃-80℃下通入氯气进行氯化反应，在2-8h内通入完毕，继续搅拌30min，氯化完成后，加入水和碱，于0℃-60℃反应0.5-4h，后经分层、酸化、过滤和烘干后得到所述2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯甲酸。相对于1mol所述原料2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮，所述有机溶剂的用量为400ml-4000ml，氯气的用量为3mol-6mol，水的用量为300ml-3000ml，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的任意一种或至少两种的组合，所述碱为碳酸钠和/或碳酸钾时，相对于1mol的2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮，所述碱的用量为0.5-0.7mol，当所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中任意一种或至少两种的组合时，相对于1mol的2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮，所述碱的用量为1.1mol-1.4mol。

27、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

28、本发明提供的制备方法中，有机溶剂对2-氯-3-甲基-4-甲磺酰基苯乙酮有良好的溶解度，反应过程处于均相状态，反应快速、彻底；氯化过程尾气为氯化氢气体，可副产盐酸作为产品出售；水解过程仅需要1-1.4当量的碱即可反应完全，只产生较少的废水及副产盐。与现有技术中采用卤仿反应的机理进行合成的方案相比较，碱的使用量由6.5-12.6当量(制备1当量次氯酸钠需要2当量的氢氧化钠)减少到1.0-1.4当量，强酸、高盐废水的产生量由13-19吨减少到3.2吨，所含盐由2.1-3.2吨减少到0.26吨，最终产品收率最高达96.7％，hplc检测含量最高达98.7％。

29、本发明提供的制备方法，整体路线新颖，条件温和，操作简单，过程安全，三废量少，三废易处理，符合当代新形势下对化工产业的环保要求。