一种4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的制备方法与流程

本发明属于医药化工领域，涉及用于制备糖尿病药物贝格列净关键中间体4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的方法。

背景技术：

1、sglt-2抑制剂是一类非胰岛素依赖型口服药物用于治疗ii型糖尿病高血糖，它能沟通过选择性抑制肾小球近端小管对滤过葡萄糖重吸收，使过量的葡萄糖从尿液中排出，直接降低血糖且不易引起低血糖。目前已上市较成功的sglt-2抑制剂主要有阿斯利康的farxiga(达格列净dapagliflozin)、礼来和勃林格殷格翰的jardiance(恩格列净empagliflozin)、杨森的invokana(卡格列净canagliflozin)和默克的steglatro(埃格列净ertugliflozin)。贝格列净(bexagliflozin商品名为brenzavvy)是由生物制药公司theracosbio研发的一款新型sglt-2抑制剂，于2023年1月底获美国食品和药物管理局(fda)批准在饮食和运动的基础上用于改善成年ii型糖尿病患者的血糖控制，市场前景巨大。另外，贝格列净于2022年底已经获批用于宠物猫糖尿病的治疗，在兽药市场上也有较大发展空间。

2、贝格列净化学名为(2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-氯-3-(4-(2-环丙基氧基乙氧基)苄基)苯基)-6-(羟甲基)四氢-2h-吡喃-3,4,5-三醇，其关键中间体化学名为4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯，它们的化学结构式如下：

3、

4、pct专利wo2009026537a报道了贝格列净关键中间体4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的合成方法，以2-(2-溴乙基)-1,3-二氧戊环为起始原料，先利用金属镁引发格氏反应经分子内重排、水解得到2-环丙基氧基乙醇，然后在氢氧化钠作用下用对甲苯磺酰氯保护羟基得到中间体2-环丙基氧基乙基对甲苯磺酸酯；利用4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯在深冷反应条件三溴化硼作用下脱去乙基得到4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚，最后与中间体2-环丙基氧基乙基对甲苯磺酸酯在碳酸铯作用下缩合得到目标产物4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯。该路线步骤较长，制备2-环丙基氧基乙醇的格氏反应需要使用大量的mg和1,2-二溴乙烷、脱去芳环上乙基的反应需要深冷条件，并且这两步反应和最后缩合反应的收率偏低，用于工艺放大成本高，三废较多，竞争力不大。

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6、bioorganic&medicinal chemistry letters 2011年21卷4465-4470报道了如下合成路线，该方法利用4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯改进了深冷条件下利用三溴化硼脱去乙基得到4-(5-溴-2-氯苄基)苯酚的反应，然后与2-溴乙醇在碳酸铯作用下缩合得到中间体2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)乙醇，再利用吡啶为碱与对甲苯磺酰氯反应保护羟基得到2-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)乙基对甲苯磺酸酯，最后与环丙醇在钠氢作用下缩合得到目标产物。该路线虽然提高了产率，但是脱乙基仍然需要使用深冷条件，工艺条件苛刻能耗大，而环丙醇缩合反应使用钠氢，用于工艺放大具有一定安全隐患。

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8、总体来说这些路线步骤较长，总收率低，路线成本较高，用于放大生产竞争力较弱。另外4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯为油状物，纯化困难，两条路线得到的产品在不经柱分离的情况下纯度较低。总之，仍然需要开发出工艺路线简单、收率高、成本低廉、产品纯度高、适宜工业化生产的新路线用于合成4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种贝格列净关键中间体4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的合成方法，该方法工艺路线简单、收率高、成本低廉、适宜工业化生产。

2、为实现发明目的，本发明提供一种新化合物(5-溴-2-氯苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式7，其结构式如下：

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4、本发明的目的是提供一种4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的制备方法，采取如下的技术方案：

5、一种4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的制备方法，包括将化合物

6、式7在还原剂作用下进行还原反应得到化合物式8；

7、

8、进一步地，所述反应中，还原剂选自硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三乙基硅烷、聚甲基氢硅氧烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷；添加剂选自氯化铝、氯化锌、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸或三氟乙酸；反应溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；反应温度为-10～110℃。

9、本发明还提供一种(5-溴-2-氯苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式7的合成方法，采取如下的技术方案：

10、一种(5-溴-2-氯苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式7的合成方法，包括将化合物式3与化合物式4在碱的作用下缩合，得到化合物式7。

11、

12、进一步地，所述缩合反应中碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、磷酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、n-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、dbu或dabco；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、nmp、dmpu、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；反应温度为-10～110℃。

13、本发明还提供2-环丙基氧基乙醇化合物的制备方法，采取如下的技术方案：

14、2-环丙基氧基乙醇化合物的制备方法，包括将化合物式1与化合物式2在碱性条件下缩合，得到中间体式3；

15、

16、进一步地，缩合反应碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、正丁基锂、lda、lihmds、nahmds、khmds、n-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、dmap、dbu或dabco；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、nmp、dmpu、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；反应温度为-78～60℃。

17、本发明还提供另一种(5-溴-2-氯苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式7的合成方法，采取如下的技术方案：

18、一种(5-溴-2-氯苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式7，包括将化合物式5与化合物式6在碱的作用下缩合，得到化合物式7；

19、

20、进一步地，所述缩合反应碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、吡啶、n-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺、dbu或dabco；反应溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、n,n-二甲基乙酰胺、nmp、dmpu、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环或甲苯；反应温度为-10～80℃。

21、更具体地，本发明关于4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的制备方法，采取如下的技术方案：

22、一种4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的制备方法，以1,3,2-二氧硫杂环戊烷2,2-二氧化物化合物式1为起始原料，在碱作用下与环丙醇化合物式2反应得到2-环丙基氧基乙醇化合物式3，然后与(5-溴-2-氯苯基)(4-氟苯基)甲酮4在碱的作用下缩合得到(5-溴-2-氯苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式7，或者利用2-环丙基氧基乙基对甲苯磺酸酯化合物式5与(5-溴-2-氯苯基)(4-羟基苯基)甲酮化合物式6缩合得到(5-溴-2-氯苯基)(4-(2-环丙氧基乙氧基)苯基)甲酮化合物式7，最后还原羰基得到目标产物4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯化合物8，反应路线为：

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24、本发明关于合成4-溴-1-氯-2-(4-(2-环丙氧基乙氧基)苄基)苯的方法，缩短了路线步骤，化合物式7易于结晶纯化，而且化合物式7羰基还原为亚甲基反应转化率较高，这样得到的产品化合物式8纯度也较高。另外，化合物式4和化合物式6合成技术成熟，合成难度低、成本相对便宜，用作原料利于本路线实现大批量生产降低成本。总的说来，本方法提高了路线效率和收率，极大地降低了成本，适合工业化生产。