一种α-硫辛酸的制备方法与流程

本发明属于药物化学合成，具体涉及一种α-硫辛酸的制备方法。

背景技术：

1、α-硫辛酸能消除加速老化和致病的自由基，是一种类似维他命的化合物，其兼具水溶性和脂溶性，可协助辅酶进行有利于机体免疫力的生理代谢，是一种具有万能抗氧化作用的药物。α-硫辛酸对肝脏疾病、糖尿病、hiv病毒、肿瘤、神经系统退化、放射性伤害症、重金属(例如砷、汞、镉等)中毒等许多疾病的治疗都有一定的效果，例如可以辅助治疗ii型糖尿病改善胰岛功能葡萄糖代谢，保护神经细胞，可预防白内障，可预防肌肉损伤等等。

2、文献和专利已经公开的α-硫辛酸合成路线较多，各有特色，但大部分路线成本较高，合成步骤烦琐，工艺条件苛刻，容易产生聚合物杂质和其它工艺杂质，难以分离，影响产品质量。

3、现有技术的合成方法主要有以下几种：

4、(1)己二酸法：以己二酸为起始原料，经过单甲酯化、氯化、乙烯加成、还原、氯化、环合和酯水解六步反应制得α-硫辛酸。该方法的总收率为34.6％，收率低且易形成硫辛酸聚合物，难以分离，致使纯度低。

5、(2)环己酮和乙烯基乙醚法：以环己酮和乙烯基乙醚为原料，经过自由基加成、baeyer-villiger氧化、内酯水解、亲核取代和空气氧化四步反应可得到α-硫辛酸。该方法的原料成本低，但收率仅为45％，收率较低，且条件要求相对苛刻，反应复杂，副产物较多，不利于实现工业化。

6、(3)4-氯甲酰戊酸乙酯法：以6,8-二氯辛酸乙酯为原料，经过与苯甲基硫醇钠反应、氢氧化钾水解，然后在液氨中用金属钠还原成6,8-二巯基辛酸，再氧化得到α-硫辛酸，三步的总收率为53％，该方法步骤多、操作繁琐，液氨与钠的使用不利于工业化生产。

7、包括上面提及的三种方法在内的现有技术中α-硫辛酸的合成方法均存在成本高、收率低和原料消耗大的缺点，以至于并不能满足工业化放大生产的要求，并且由于废物排放高，不符合绿色环保生产的要求。

8、因此，在本领域中，期望开发一种成本低、反应条件温和以及产率高的α-硫辛酸的合成方法。

技术实现思路

1、针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种α-硫辛酸的制备方法。本发明的制备方法工艺条件温和、有助于降低制备成本、有利于提高产物纯度和收率以及光学纯度，并且有益于体现高效绿色环保，能够满足工业化放大生产的要求。

2、为达此目的，本发明采用以下技术方案：

3、一方面，本发明提供一种α-硫辛酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

4、(1)1,2,4-丁三醇在氧化剂存在下进行氧化反应，得到2,4-二羟基丁醛，反应式如下：

5、

6、(2)2,4-二羟基丁醛与甲基磺酰氯进行o-磺酰化反应，得到2,4-二甲磺酰氧基丁醛，反应式如下：

7、

8、(3)2,4-二甲磺酰氧基丁醛与4-(三苯基膦烯基)丁酸乙酯进行叶立德反应(wittig反应)，得到(e)-6,8-二甲磺酰氧基辛-4-烯酸乙酯，反应式如下：

9、

10、(4)在钯炭存在下，(e)-6,8-二甲磺酰氧基辛-4-烯酸乙酯于氢气氛围中进行氢化还原反应，得到6,8-二甲磺酰氧基辛酸乙酯，反应式如下：

11、

12、(5)6,8-二甲磺酰氧基辛酸乙酯在硫化钠和硫磺存在下进行环合反应，得到硫辛酸乙酯，反应式如下：

13、

14、(6)硫辛酸乙酯发生水解反应得到α-硫辛酸，反应式如下：

15、

16、在本发明中，通过利用价廉易得的1,2,4-丁三醇进行氧化制备醛中间体，通过叶立德反应构建长链主结构，工艺条件温和，减少副反应发生，有利于控制产品质量。

17、优选地，步骤(1)所述氧化剂为重铬酸钾和/或高锰酸钾。

18、优选地，步骤(1)所述1,2,4-丁三醇与氧化剂的摩尔比为1:1-1.5，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。

19、优选地，步骤(1)所述氧化反应在浓硫酸存在下进行。

20、优选地，所述1,2,4-丁三醇与浓硫酸的摩尔比为1:1-1.5，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5。

21、优选地，步骤(1)所述氧化反应的溶剂为水。

22、优选地，所述1,2,4-丁三醇与水的摩尔比为1:3-15，例如1:3、1:3.5、1:4、1:5、1:7、1:9、1:10、1:12、1:14或1:15。

23、优选地，步骤(1)所述氧化反应的温度为20-35℃(例如20℃、23℃、25℃、28℃、30℃、33℃或35℃)，反应时间为1-6小时(例如1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或6小时)。

24、优选地，步骤(2)所述2,4-二羟基丁醛与甲基磺酰氯的摩尔比为1:2.5-3，例如1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3。

25、优选地，步骤(2)所述o-磺酰化反应在缚酸剂存在下进行。

26、优选地，所述缚酸剂选自三乙胺、二乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三甲胺、三异丙胺、苯胺、n,n-二甲苯胺、n,n-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、n-甲基吡咯烷酮、n-甲基吗啡啉、n-乙基吗啉或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的任意一种或至少两种的组合。

27、优选地，所述缚酸剂与2,4-二羟基丁醛的摩尔比为3-5:1，例如3:1、3.5:1、3.8:1、4:1、4.5:1、4.8:1或5:1。

28、优选地，步骤(2)所述o-磺酰化反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈或1,4-二氧六环中的任意一种或至少两种的组合。

29、优选地，步骤(2)所述o-磺酰化反应的温度为-5～25℃(例如-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃或25℃)，反应时间为0.5～3小时(例如0.5小时、0.8小时、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时或3小时)。

30、优选地，步骤(3)所述2,4-二甲磺酰氧基丁醛与4-(三苯基膦烯基)丁酸乙酯的摩尔比为(1-1.2):(1-1.2)，例如1:1、1:1.1、1:1.2、1.1:1或1.2:1。

31、优选地，步骤(3)所述叶立德反应在溶剂中进行，所述溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯、四氢呋喃或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合。

32、优选地，步骤(3)所述叶立德反应的温度为20-40℃(例如20℃、23℃、25℃、28℃、30℃、35℃、38℃或40℃)，反应时间为6-12小时(例如6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时)。

33、优选地，步骤(4)所述(e)-6,8-二甲磺酰氧基辛-4-烯酸乙酯与钯炭的摩尔比为1:0.05-0.1，例如1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09或1:0.1。

34、优选地，步骤(4)所述氢化还原反应中氢气压力为1个大气压。

35、优选地，步骤(4)所述氢化还原反应在溶剂中进行，所述溶剂为醇类或醚类有机溶剂中的任意一种或至少两种的组合。

36、优选地，所述醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇中的任意一种或至少两种的组合。

37、优选地，所述醚类有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚或四氢呋喃中的任意一种或至少两种的组合。

38、优选地，步骤(4)所述氢化还原反应的温度为30-60℃(例如30℃、33℃、35℃、38℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃)，反应时间为4-12小时(例如4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时或12小时)。

39、优选地，步骤(5)所述的6,8-二甲磺酰氧基辛酸乙酯与硫化钠的摩尔比为1:1.1-2，例如1:1.1、1:1.2、1:1.4、1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。

40、优选地，步骤(5)所述的6,8-二甲磺酰氧基辛酸乙酯与硫化钠的摩尔比为1:1.1-2，例如1:1.1、1:1.2、1:1.4、1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。

41、优选地，步骤(5)所述环合反应在相转移催化剂存在下进行。

42、优选地，所述相转移催化剂选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、四丁基硫酸氢铵、四甲基氟化铵、四甲基氯化铵、四甲基溴化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵中的任意一种或至少两种的组合。

43、优选地，所述相转移催化剂与6,8-二甲磺酰氧基辛酸乙酯的摩尔比为0.01-0.1:1，例如0.01:1、0.03:1、0.05:1、0.08:1或0.1:1。

44、优选地，步骤(5)所述环合反应的溶剂为水。

45、优选地，步骤(5)所述环合反应的温度为75-90℃(例如70℃、75℃、78℃、80℃、85℃、88℃或90℃)，反应时间为1.5-3小时(例如1.5小时、1.8小时、2小时、2.5小时、2.8小时或3小时)。

46、优选地，步骤(6)所述水解反应在碱性物质存在下进行，而后进行酸化得到α-硫辛酸。

47、优选地，所述碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸钠中的任意一种或至少两种的组合。

48、优选地，步骤(6)所述水解反应的温度45-55℃(例如45℃、48℃、50℃、53℃或55℃)，水解反应的时间为1.5-2.5小时(例如1.5小时、1.8小时、2小时、2.2小时或2.5小时)。

49、作为优选技术方案，本发明提供的α-硫辛酸的制备方法具体包括以下步骤：

50、(1)1,2,4-丁三醇在氧化剂和浓硫酸存在下，于20-35℃进行氧化反应1-6小时，得到2,4-二羟基丁醛，其中所述1,2,4-丁三醇与氧化剂的摩尔比为1:1-1.5，所述1,2,4-丁三醇与浓硫酸的摩尔比为1:1-1.5；

51、(2)在缚酸剂存在下，2,4-二羟基丁醛与甲基磺酰氯以摩尔比1:2.5-3，于-5～25℃进行o-磺酰化反应0.5-3小时，得到2,4-二甲磺酰氧基丁醛；

52、(3)2,4-二甲磺酰氧基丁醛与4-(三苯基膦烯基)丁酸乙酯以摩尔比(1-1.2):(1-1.2)，在20-40℃下进行叶立德反应6-12小时，得到(e)-6,8-二甲磺酰氧基辛-4-烯酸乙酯；

53、(4)在钯炭存在下，(e)-6,8-二甲磺酰氧基辛-4-烯酸乙酯于氢气氛围中30-60℃下进行氢化还原反应4-12小时，得到6,8-二甲磺酰氧基辛酸乙酯；

54、(5)6,8-二甲磺酰氧基辛酸乙酯在硫化钠和硫磺以及相转移催化剂存在下，于75-90℃下进行环合反应1.5-3小时，得到硫辛酸乙酯，其中所述的6,8-二甲磺酰氧基辛酸乙酯与硫化钠的摩尔比为1:1.1-2，所述6,8-二甲磺酰氧基辛酸乙酯与硫化钠的摩尔比为1:1.1-2；

55、(6)硫辛酸乙酯碱性物质存在下，于45-55℃进行水解反应1.5-2.5小时，而后进行酸化，得到α-硫辛酸。

56、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

57、在本发明中，通过利用价廉易得的1,2,4-丁三醇进行氧化制备醛中间体，通过叶立德反应构建长链主结构，最后通过关环和水解得到α-硫辛酸，制备过程中每个步骤的收率高达85％以上，并且工艺条件温和，成本低，减少副反应发生，有利于控制产品质量，适合工业化生产。