一种1-(氮杂环丁烷-3-基)-4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法

本发明属于化学合成，具体涉及一种1-(氮杂环丁烷-3-基)-4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法。

背景技术：

1、氮杂环结构是药物中最重要的结构组成之一，在分子的环状结构中除了碳原子外含有氮原子，是一类重要的医药切块分子，多用作多肽类医药分子的合成原料中间体。在已上市药物中约包含25种最常见的n-杂环结构，可归纳为如下七类：三元杂环和四元杂环，五元杂环，六元杂环，七元八元杂环，融合杂环，桥环，大环氮杂环，其中哌啶环在药物中的使用频率最高，吡啶环次之，依次是哌嗪环，β-内酰胺，吡咯，噻唑和咪唑等，5种最常见的六元n-杂非芳香杂环结构分别是：哌啶，哌嗪，吩噻嗪，4-喹啉酮，吗啉。

2、专利wo201934702a1中公开了1-(氮杂环丁烷-3-基)-4,4-二氟哌啶盐酸盐（cas号：1864979-29-2）的制备方法，在碳酸钾催化作用下4,4-二氟哌啶盐酸盐和1-boc-3-碘氮杂环丁烷（cas：254454-54-1； 462元/50g）在120℃条件下微波反应1.5 h，然后130°c再反应1 h，最终产物的收率较低，仅为25.9%，反应方程式如下：

3、

4、上述制备方法中反应原料成本高，反应温度高，且工业化生产中存在安全隐患。

技术实现思路

1、本发明的目的是针对上述问题，提供一种成本低、收率高的1-(氮杂环丁烷-3-基)-4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法。

2、本发明技术方案中1-(氮杂环丁烷-3-基)-4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

3、（1）1-boc-3-氮杂环丁酮与4,4-二氟哌啶盐酸盐溶于有机溶剂中，加入醋酸调节ph，80~100℃反应1~5h得席夫碱，反应液降至室温后缓慢加入还原剂进行反应；

4、（2）加入二氯甲烷和柠檬酸进行萃取，合并有机相，并依次用水和饱和食盐水进行洗涤，浓缩有机相，使用硅胶柱层析进行分离纯化；

5、（3）将分离纯化的产物加入到盐酸乙醚溶液中进行搅拌，抽滤后得到1-(氮杂环丁烷-3-基)-4,4-二氟哌啶盐酸盐。

6、本发明通过1-boc-3-氮杂环丁酮与4,4-二氟哌啶盐酸盐得到席夫碱，使用还原剂进行还原胺化反应，以较低成本、较高产率得到1-(氮杂环丁烷-3-基)-4,4-二氟哌啶盐酸盐，反应方程式如下：

7、

8、进一步地，步骤（1）中1-boc-3-氮杂环丁酮与4,4-二氟哌啶盐酸盐的摩尔比为1.0:0.5~1.5。

9、进一步地，步骤（1）中有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷中的一种或多种。

10、进一步地，步骤（1）中有机溶剂相对1-boc-3-氮杂环丁酮的用量为3.0~ 5.0ml/mmol。

11、进一步地，步骤（1）中加入醋酸调节ph至3.0~4.0。

12、进一步地，步骤（1）中氰基硼氢化钠的摩尔量为1-boc-3-氮杂环丁酮的1.5~ 2.5倍。

13、进一步地，步骤（1）中还原剂为氰基硼氢化钠、醋酸硼氢化钠中的一种。

14、进一步地，步骤（2）中柠檬酸的质量浓度为5~15%。

15、进一步地，步骤（3）分离纯化的产物加入到盐酸乙醚溶液中摩尔浓度为0.10~0.15mol/l。

16、相比现有技术，本发明的技术方案具有如下有益效果：

17、（1）本发明通过1-boc-3-氮杂环丁酮与4,4-二氟哌啶盐酸盐，结合还原剂进行还原胺化反应，以较低成本、较高产率得到1-(氮杂环丁烷-3-基)-4,4-二氟哌啶盐酸盐；

18、（2）本发明的反应条件温和，产物易纯化；

19、（3）本发明的制备方法简单易操作，适宜工业化生产。

20、实施方式

21、下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步描述说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施例仅用于帮助理解本发明，不用于本发明的具体限制。如果无特殊说明，本发明的实施例中所采用的原均为本领域常用的原料，实施例中所采用的方法，均为本领域的常规方法。

22、实施例

23、本实施例1-(氮杂环丁烷-3-基)-4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

24、（1）将120mmol的1-boc-3-氮杂环丁酮与120mmol的4,4-二氟哌啶盐酸盐溶于450ml甲醇中，加入醋酸调节ph至3.0，90℃搅拌回流反应2h，反应液呈黄色浑浊状态，将反应液降至室温后缓慢加入240mmol氰基硼氢化钠进行还原反应，反应液变为白色浑浊状态，液质监测跟踪反应，5h后反应完全，停止反应；

25、（2）加入200ml二氯甲烷，再分三次加入浓度为10%的柠檬酸（每次150ml）进行萃取，合并有机相，并依次用150ml水和150ml饱和食盐水进行洗涤，浓缩有机相，使用硅胶柱层析（pe:ea=2:1）进行分离纯化；

26、（3）将分离纯化的产物加入到盐酸乙醚溶液中，使其摩尔密度为0.12mol/l，室温搅拌24h后体系为白色浑浊状态，进行抽滤，滤饼用二氯甲烷打浆，再次抽滤，脱除掉boc保护基。

27、实施例

28、本实施例1-(氮杂环丁烷-3-基)-4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

29、（1）将120mmol的1-boc-3-氮杂环丁酮与150mmol的4,4-二氟哌啶盐酸盐溶于450ml乙醇中，加入醋酸调节ph至3.0，90℃搅拌回流反应2h，反应液呈黄色浑浊状态，将反应液降至室温后缓慢加入240mmol醋酸硼氢化钠进行还原反应，反应液变为白色浑浊状态，液质监测跟踪反应，5h后反应完全，停止反应；

30、（2）加入200ml二氯甲烷，再分三次加入浓度为10%的柠檬酸（每次150ml）进行萃取，合并有机相，并依次用150ml水和150ml饱和食盐水进行洗涤，浓缩有机相，使用硅胶柱层析（pe:ea=2:1）进行分离纯化；

31、（3）将分离纯化的产物加入到盐酸乙醚溶液中，使其摩尔密度为0.13mol/l，室温搅拌24h后体系为白色浑浊状态，进行抽滤，滤饼用二氯甲烷打浆，再次抽滤，脱除掉boc保护基。

32、实施例

33、本实施例与实施例1的区别仅在于步骤（1）中将80mmol的1-boc-3-氮杂环丁酮与160mmol的4,4-二氟哌啶盐酸盐溶于450ml甲醇中。

34、实施例

35、本实施例与实施例1的区别仅在于步骤（1）中将160mmol的1-boc-3-氮杂环丁酮与80mmol的4,4-二氟哌啶盐酸盐溶于450ml甲醇中。

36、实施例

37、本实施例与实施例1的区别仅在于步骤（1）中加入醋酸调节ph至2.0。

38、实施例

39、本实施例与实施例1的区别仅在于步骤（1）中加入醋酸调节ph至5.0。

40、对比例1

41、本对比例1-(氮杂环丁烷-3-基)-4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：

42、（1）将120mmol的1-boc-3-氮杂环丁酮与120mmol的4,4-二氟哌啶盐酸盐溶于450ml甲醇中，90℃搅拌回流反应2h，反应液呈黄色浑浊状态，将反应液降至室温后缓慢加入240mmol氰基硼氢化钠进行还原反应，反应液变为白色浑浊状态，液质监测跟踪反应，5h后反应完全，停止反应；

43、（2）加入200ml二氯甲烷，再分三次加入浓度为10%的柠檬酸（每次150ml）进行萃取，合并有机相，并依次用150ml水和150ml饱和食盐水进行洗涤，浓缩有机相，使用硅胶柱层析（pe:ea=2:1）进行分离纯化；

44、（3）将分离纯化的产物加入到盐酸乙醚溶液中，使其摩尔密度为0.12mol/l，室温搅拌24h后体系为白色浑浊状态，进行抽滤，滤饼用二氯甲烷打浆，再次抽滤，脱除掉boc保护基。

45、以上实施例及对比例制备1-(氮杂环丁烷-3-基)-4,4-二氟哌啶盐酸盐，最终产率分别为89%和88%，实施例3中4,4-二氟哌啶盐酸盐较多和实施例4中1-boc-3-氮杂环丁酮较多，分离纯化难度增大，导致产率变小，分别为80%和78%，实施例5中ph较小和实施例6中ph较大，体系中酸碱度改变，影响了反应进程，导致产率降低，分别为78%和76%，对比例1不调节ph，反应速率下降，反应时间延长，导致最终产率下降至70%。

46、最后应说明的是，本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明，而并非对本发明的实施方式的限定。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具有实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，这里无需也无法对所有的实施方式予以全例。而这些属于本发明的实质精神所引申出的显而易见的变化或变动仍属于本发明的保护范围，把它们解释成任何一种附加的限制都是与本发明精神相违背的。