核糖接头和其缀合物的制作方法

本公开提供了一种式i化合物：a-r1-a′[式i]其中a和a′独立地是h或其中a、a′和r1如本文所描述。还提供了制备本文所描述的化合物的方法，以及所述化合物在例如增加nad的组合物中的用途。

背景技术：

1、包含代谢功能障碍和代谢衰老的衰老领域的研究使人们深入了解了烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)在患者年龄和疾病进展中发挥的各种作用。从这些发现中可以知道，随着人类年龄的增长，nad+减少，并且期望找到维持nad+水平的机制或治疗方法以提供增加的健康益处。

2、包含烟酸核糖苷、烟酸核糖苷的还原形式、烟酰胺单核苷酸和烟酰胺单核苷酸的烟酰胺核糖苷和其衍生物是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad+)和其还原形式nadh的前体。nadh和nad+一起缩写为nad。作为nad+前体，烟酰胺核糖苷已经在小鼠中示出增强氧化代谢和防止高脂肪饮食诱导的肥胖症、炎症等的作用，这引起了人们对烟酰胺核糖苷和其衍生物的极大关注。在动物模型中，烟酰胺核糖苷的还原形式也示出显著增加nad水平。由于烟酰胺核糖苷是天然存在的化合物，因此烟酰胺核糖苷和其衍生物具有作为天然营养补充剂的巨大潜力，所述天然营养补充剂可以提供健康益处而不会引起副作用。烟酰胺核糖苷和其衍生物是亲水性的，并且需要平衡转运蛋白穿过组织和哺乳动物细胞膜。烟酰胺核糖苷也是普遍存在的水解酶嘌呤磷酸化酶的底物，并且容易被微生物磷酸化酶代谢，因此降低其口服可用性。还原形式的烟酰胺核糖苷不经历这些降解过程，并且因此在口服摄入后有可能增加总体nad增强。对于酸、烟酸核糖苷和磷酸化物种也是如此。然而，减少烟酰胺核糖苷的水解衰减的另一种方法是防止酶促降解，同时促进细胞吸收以掺入nad生物合成通路中。核糖苷部分的修饰提供了这样的机会。然而，此类修饰不仅必须提供绕过降解过程以允许细胞内nad增强的手段，而且还必须提供高有效载荷、增加能量容量，并提供操纵高极性物种的物理化学性质的手段，以便提供细胞内可用性，尽管存在转运限制。

技术实现思路

1、本公开提供了一种式i化合物：

2、a-r1-a′[式i]

3、其中a和a′独立地是h或

4、其中a、a′和r1如本文所描述。

5、本公开进一步提供了一种式ii化合物：

6、

7、其中r2是经取代的或未经取代的c8-24烷基、c8-24烯基、芳基、烷基芳基、烯基芳基或peg酯烷基，并且ac是乙酰基。

8、本公开进一步提供了一种式iii化合物：

9、

10、其中r3是经取代的或未经取代的c1-4烷基、c2-4烯基或任选地被受保护或游离胺取代的c1-3烷基甲酸酯，或者其中r3包括碳，所述碳与(i)羟基和(ii)以下中的一者键合：

11、并且ac是乙酰基。

12、本文所提供的化合物可以与例如核碱基和/或烟酰胺或其盐、溶剂化物或衍生物如二氢烟酰胺、烟酸、烟酸酯或其还原形式缀合。

13、还提供了制备本文所描述的化合物的方法，以及本文所描述的化合物在例如增加nad的组合物中的用途。

技术特征：

1.一种式i化合物：

2.根据权利要求1所述的化合物，其中r1是烷基peg酯。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中peg酯烷基包括10至100个乙二醇单元。

4.一种式ii化合物：

5.根据权利要求4所述的化合物，其中r2是c12烷基、c18烯基、c20烯基或c22烯基。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中是经取代的或未经取代的棕榈酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻酰基、花生四烯酰基、二十碳五烯酰基或二十二碳六烯酰基。

7.根据权利要求4所述的化合物，其中是视黄醇的琥珀酸酯。

8.根据权利要求4所述的化合物，其中是ω-3脂肪酸酯。

9.根据权利要求4所述的化合物，其中r2是经取代的或未经取代的苯基或苄基。

10.根据权利要求9所述的化合物，其中r2是包括氨基取代基的苄基。

11.根据权利要求9所述的化合物，其中r2是对氨基苄基。

12.根据权利要求4所述的化合物，其中r2是霉酚酸酯。

13.根据权利要求4所述的化合物，其中r2是烷基peg酯。

14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述烷基peg酯包括10至100个乙二醇单元。

15.一种式iii化合物：

16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述式iii化合物是以下中的任一者：

17.根据权利要求15或16所述的化合物，其中r3是未经取代的c1-4烷基。

18.根据权利要求15或16所述的化合物，其中r3是c2烯基。

19.根据权利要求15或16所述的化合物，其中r3是被boc保护的胺取代的c1-3烷基。

20.根据权利要求15或16所述的化合物，其中r3是被n-boc保护的谷氨酸盐或天冬氨酸盐取代的c1-3烷基。

21.根据权利要求15或16所述的化合物，其中r3是被取代的c3烷基。

22.根据权利要求15所述的化合物，其中所述式iii化合物是：

23.一种式iv化合物：

24.根据权利要求23所述的化合物，其中r1是烷基peg酯。

25.根据权利要求23所述的化合物，其中peg酯烷基包括10至100个乙二醇单元。

26.一种式v化合物：

27.根据权利要求26所述的化合物，其中r1是烷基peg酯。

28.根据权利要求26所述的化合物，其中peg酯烷基包括10至100个乙二醇单元。

29.一种式vi化合物：

30.根据权利要求29所述的化合物，其中r2是c12烷基、c18烯基、c20烯基或c22烯基。

31.根据权利要求30所述的化合物，其中是经取代的或未经取代的棕榈酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻酰基、花生四烯酰基、二十碳五烯酰基或二十二碳六烯酰基。

32.根据权利要求29所述的化合物，其中是视黄醇的琥珀酸酯。

33.根据权利要求29所述的化合物，其中是ω-3脂肪酸酯。

34.根据权利要求29所述的化合物，其中r2是经取代的或未经取代的苯基或苄基。

35.根据权利要求34所述的化合物，其中r2是包括氨基取代基的苄基。

36.根据权利要求34所述的化合物，其中r2是对氨基苄基。

37.根据权利要求29所述的化合物，其中r2是霉酚酸酯。

38.根据权利要求29所述的化合物，其中r2是烷基peg酯。

39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述烷基peg酯包括10至100个乙二醇单元。

40.一种式vii化合物：

41.根据权利要求40所述的化合物，其中r2是c12烷基、c18烯基、c20烯基或c22烯基。

42.根据权利要求41所述的化合物，其中是经取代的或未经取代的棕榈酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻酰基、花生四烯酰基、二十碳五烯酰基或二十二碳六烯酰基。

43.根据权利要求40所述的化合物，其中是视黄醇的琥珀酸酯。

44.根据权利要求40所述的化合物，其中是ω-3脂肪酸酯。

45.根据权利要求40所述的化合物，其中r2是经取代的或未经取代的苯基或苄基。

46.根据权利要求45所述的化合物，其中r2是包括氨基取代基的苄基。

47.根据权利要求45所述的化合物，其中r2是对氨基苄基。

48.根据权利要求40所述的化合物，其中r2是霉酚酸酯。

49.根据权利要求40所述的化合物，其中r2是烷基peg酯。

50.根据权利要求49所述的化合物，其中所述烷基peg酯包括10至100个乙二醇单元。

51.一种式viii化合物：

52.根据权利要求51所述的化合物，其中r3是未经取代的c1-4烷基。

53.根据权利要求51所述的化合物，其中r3是c2烯基。

54.根据权利要求51所述的化合物，其中r3是被boc保护的胺取代的c1-3烷基。

55.根据权利要求51所述的化合物，其中r3是被n-boc保护的谷氨酸盐或天冬氨酸盐取代的c1-3烷基。

56.根据权利要求51所述的化合物，其中r3是被取代的c3烷基。

57.根据权利要求51所述的化合物，其中所述式viii化合物是

58.一种式ix化合物：

59.根据权利要求58所述的化合物，其中r3是未经取代的c1-4烷基。

60.根据权利要求58所述的化合物，其中r3是c2烯基。

61.根据权利要求58所述的化合物，其中r3是被boc保护的胺取代的c1-3烷基。

62.根据权利要求58所述的化合物，其中r3是被n-boc保护的谷氨酸盐或天冬氨酸盐取代的c1-3烷基。

63.根据权利要求58所述的化合物，其中r3是被取代的c3烷基。

64.根据权利要求58所述的化合物，其中所述式ix化合物是：

65.一种制备式i、式ii或式iii化合物的方法，所述方法包括：

66.根据权利要求65所述的方法，其中所述偶联是通过机械化学反应进行的。

67.根据权利要求65或66所述的方法，其中(d)的所述反应物包括r1、r2和/或r3的酰氯、酸酐、二羧酸或单羧酸。

68.一种制备式iv、式v或式vi化合物的方法，所述方法包括使式i、式ii或式iii化合物与官能化核碱基反应以形成所述式iv、式v或式vi化合物。

69.一种制备式vii、式viii或式ix化合物的方法，所述方法包括使式i、式ii或式iii化合物与官能化烟酰胺反应以形成所述式iv、式v或式vi化合物。

70.根据权利要求68或69所述的方法，其中所述反应是通过机械化学反应进行的。

71.一种组合物，其包括根据权利要求1至64中任一项所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂。

72.一种治疗有需要的受试者的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)缺乏症的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求26至28中任一项、权利要求40至50中任一项或权利要求58至64中任一项所述的化合物。

73.一种增加有需要的受试者的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(nad)的方法，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求26至28中任一项、权利要求40至50中任一项或权利要求58至64中任一项所述的化合物。

74.根据权利要求72或73所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用紫檀芪。

技术总结本公开提供了一种式I化合物：A‑R1‑A'，其中A和A'独立地是H或[式I]，其中A、A'和R1如本文所描述。还提供了制备本文所描述的化合物的方法，以及所述化合物在例如增加NAD的组合物中的用途。技术研发人员：R·德林格尔,M·米盖德,J·杜格鲁受保护的技术使用者：益力舒健康公司技术研发日：技术公布日：2024/9/12