用于治疗与STING活性相关的病症的化合物和组合物的制作方法

本披露的特征在于抑制(例如，拮抗)干扰素基因刺激因子(sting)的化学实体(例如，化合物或该化合物的药学上可接受的盐、和/或水合物、和/或共晶、和/或药物组合)。所述化学实体可用于例如治疗受试者(例如，人)的以下病症、疾病或障碍(例如，癌症)，其中增加的(例如，过度的)sting活化(例如，sting信号传导)促进该病症、疾病或障碍的病状和/或症状和/或进展。本披露的特征还在于含有其的组合物以及其使用和制备方法。

背景技术：

1、sting，也称为跨膜蛋白173(tmem173)和mpys/mita/eris，是在人中由tmem173基因编码的蛋白质。sting已经示出在先天免疫中起作用。当细胞感染细胞内病原体如病毒、分枝杆菌和细胞内寄生虫时，sting诱导i型干扰素产生。由sting介导的i型干扰素以自分泌和旁分泌的方式保护感染细胞和附近细胞免受局部感染。

2、sting通路在介导细胞溶质dna的识别中是关键的。在该情况下，sting，定位于内质网(er)的跨膜蛋白，充当2',3'环状gmp-amp(后文cgamp)(其在dsdna结合之后由cgas产生)的第二信使受体。此外，sting还可以充当细菌环二核苷酸(cdn)和小分子激动剂的主要模式识别受体。内源性或原核性cdn的识别通过sting的羧基末端域进行，该羧基末端域面向胞质溶胶并且产生由sting同源二聚体所形成的v形结合口袋。sting的配体诱导的活化触发其重新定位至高尔基体，即对于促进sting与tbk1的相互作用必不可少的过程。该蛋白质复合物转而通过转录因子irf-3发出信号以诱导i型干扰素(ifn)和其他共同调节的抗病毒因子。此外，sting示出触发nf-κb和map激酶活化。在启动信号转导后，sting被迅速降解，即被认为对终止炎症响应很重要的步骤。

3、sting的过度活化与单基因自身炎症性病症的子集(即所谓的i型干扰素病)相关。这些疾病的实例包括被称为婴儿期发作的sting相关血管病变(savi)的临床综合征，其是由tmem173(sting的基因名称)的功能获得突变引起的。此外，sting与aicardi-goutières综合征(ags)的发病机制和狼疮的遗传形式有关。与savi相对比，核酸代谢失调构成ags中持续先天免疫活化的基础。除了这些遗传性障碍之外，新出现的证据表明sting在一系列炎症相关障碍如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和癌症中的更普遍的致病作用。因此，对sting信号通路进行基于小分子的药理学干预对于治疗广泛范围的疾病具有巨大的潜力

技术实现思路

1、本披露的特征在于抑制(例如，拮抗)干扰素基因刺激因子(sting)的化学实体(例如，化合物或该化合物的药学上可接受的盐、和/或水合物、和/或共晶、和/或药物组合)。所述化学实体可用于例如治疗受试者(例如，人)的以下病症、疾病或障碍(例如，癌症)，其中增加的(例如，过度的)sting活化(例如，sting信号传导)促进该病症、疾病或障碍的病状和/或症状和/或进展。本披露的特征还在于含有其的组合物以及其使用和制备方法。

2、sting的“拮抗剂”包括在蛋白质水平下直接结合或修饰sting使得例如通过抑制、阻断或阻止激动剂介导的响应、改变分布、或以其他方式降低sting的活性的化合物。sting拮抗剂包括干扰或抑制sting信号传导的化学实体。

3、在一个方面，特征在于式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：

4、

5、其中q1、la、y1、y2、y3、x1、x2、r6和w可以如本文任何地方所定义。

6、在一个方面，特征在于药物组合物，其包含本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。

7、在一个方面，特征在于用于抑制(例如，拮抗)sting活性的方法，其包括使sting与本文所描述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)接触。方法包括体外方法，例如，使包括包含sting的一个或多个细胞(例如，先天免疫细胞，例如，肥大细胞、巨噬细胞、树突状细胞(dc)和自然杀伤细胞)的样品与化学实体接触。方法还可以包括体内方法；例如，向患有疾病的受试者(例如，人)施用化学实体，在该疾病中增加的(例如，过度的)sting信号传导促进疾病的病状和/或症状和/或进展。

8、在一个方面，特征在于治疗通过拮抗sting改善的病症、疾病或障碍的方法，例如，治疗受试者(例如，人)的以下病症、疾病或障碍(例如，癌症)的方法，其中增加的(例如，过度的)sting活化(例如，sting信号传导)促进该病症、疾病或障碍的病状和/或症状和/或进展。这些方法包括向需要此种治疗的受试者施用有效量的本文所描述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。

9、在另一方面，特征在于治疗癌症的方法，其包括向需要此种治疗的受试者施用有效量的本文所描述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。

10、在另外的方面，特征在于治疗其他sting相关病症的方法，这些病症例如，i型干扰素病(例如，婴儿期发作的sting相关血管病变(savi))、aicardi-goutières综合征(ags)、狼疮的遗传形式和炎症相关障碍，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。这些方法包括向需要此种治疗的受试者施用有效量的本文所描述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。

11、在另一方面，特征在于抑制有需要的受试者的sting依赖性i型干扰素产生的方法，其包括向受试者施用有效量的本文所描述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。

12、在另外的方面，特征在于治疗其中增加的(例如，过度的)sting活化(例如，sting信号传导)促进疾病的病状和/或症状和/或进展的疾病的方法。这些方法包括向需要此种治疗的受试者施用有效量的本文所描述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。

13、在另一方面，特征在于治疗方法，其包括向受试者施用有效量的本文所描述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)；其中受试者患有(或易于患有)其中增加的(例如，过度的)sting活化(例如，sting信号传导)促进疾病的病状和/或症状和/或进展的疾病。

14、在另外的方面，治疗方法包括对受试者施用本文所描述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)，其中以有效治疗其中增加的(例如，过度的)sting活化(例如，sting信号传导)促进疾病的病状和/或症状和/或进展的疾病的量施用化学实体，从而治疗疾病。

15、在另一方面，提供了一种如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，用于在通过sting抑制调节的疾病、病症或障碍的治疗中使用。

16、在另一方面，提供了一种如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，用于在与增加的(例如，过度的)sting活化相关的病症、疾病或障碍的治疗中使用。

17、在另一方面，提供了一种本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，用于在癌症的治疗中使用。

18、在另一方面，提供了一种如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，用于在选自由以下组成的组的癌症的治疗中使用：黑色素瘤、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肉瘤、结肠直肠腺癌、胃肠间质瘤、胃食管癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、移行性细胞癌、成神经细胞瘤、浆细胞瘤、威尔姆斯肿瘤、或肝细胞癌。

19、在另一方面，提供了一种如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，用于在i型干扰素病的治疗中使用。

20、在另一方面，提供了一种如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体，用于在选自以下的i型干扰素病的治疗中使用：婴儿期发作的sting相关血管病变(savi))、aicardi-goutières综合征(ags)、狼疮的遗传形式和炎症相关障碍，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。

21、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在用于治疗与增加的(例如，过度的)sting活化相关的病症、疾病或障碍的药物的制造中的用途。

22、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在用于治疗癌症的药物的制造中的用途。

23、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在用于治疗选自由以下组成的组的癌症的药物的制造中的用途：黑色素瘤、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肉瘤、结肠直肠腺癌、胃肠间质瘤、胃食管癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、移行性细胞癌、成神经细胞瘤、浆细胞瘤、威尔姆斯肿瘤、或肝细胞癌。

24、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体在用于治疗i型干扰素病的药物的制造中的用途。

25、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体用于在用于治疗选自以下的i型干扰素病的药物的制造中的用途：婴儿期发作的sting相关血管病变(savi))、aicardi-goutières综合征(ags)、狼疮的遗传形式和炎症相关障碍，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。

26、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体用于治疗通过sting抑制调节的疾病、病症或障碍的用途。

27、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体用于与增加的(例如，过度的)sting活化相关的病症、疾病或障碍的治疗的用途。

28、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体用于癌症的治疗的用途。

29、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体用于治疗选自由以下组成的组的癌症的用途：黑色素瘤、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肉瘤、结肠直肠腺癌、胃肠间质瘤、胃食管癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、移行性细胞癌、成神经细胞瘤、浆细胞瘤、威尔姆斯肿瘤、或肝细胞癌。

30、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体用于i型干扰素病的治疗的用途。

31、在另一方面，提供了如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或互变异构体用于治疗选自以下的i型干扰素病的用途：婴儿期发作的sting相关血管病变(savi))、aicardi-goutières综合征(ags)、狼疮的遗传形式和炎症相关障碍，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎。

32、实施例可以包括以下特征中的一个或多个。

33、可以将化学实体与一种或多种另外的治疗剂和/或方案组合施用。例如，方法可以进一步包括施用一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种、六种、或更多种)另外的药剂。

34、可以将化学实体与一种或多种可用于治疗其他sting相关病症(例如，i型干扰素病(例如，婴儿期发作的sting相关血管病变(savi))、aicardi-goutières综合征(ags)、狼疮的遗传形式和炎症相关障碍，如系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)的另外的治疗剂和/或方案组合施用。

35、可以将化学实体与一种或多种另外的癌症疗法(例如，外科手术、放射疗法、化学疗法、毒素疗法、免疫疗法、冷冻疗法或基因疗法，或其组合)组合施用；例如，包括施用一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种、六种、或更多种)另外的化疗剂的化学疗法。另外的化疗剂的非限制性实例选自烷基化剂(例如，顺铂、卡铂、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺和/或奥沙利铂)；抗代谢物(例如，硫唑嘌呤和/或巯基嘌呤)；类萜(例如，长春花生物碱和/或紫杉烷；例如，长春新碱、长春花碱、长春瑞滨和/或长春地辛紫杉醇、紫杉醇和/或多西他赛)；拓扑异构酶(例如，i型拓扑异构酶和/或2型拓扑异构酶；例如，喜树碱，如伊立替康和/或拓扑替康；安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷和/或替尼泊苷)；细胞毒性抗生素(例如，放射菌素、蒽环霉素、多柔比星、柔红霉素、戊柔比星、伊达比星、表柔比星、博来霉素、普卡霉素和/或丝裂霉素)；激素(例如，促黄体激素释放激素激动剂；例如，亮丙瑞林(leuprolidine)、戈舍瑞林、曲普瑞林、组氨瑞林、比卡鲁胺、氟他胺和/或尼鲁米特)；抗体(例如，阿昔单抗、阿达木单抗、阿仑单抗、托珠单抗(atlizumab)、巴利昔单抗、贝利木单抗、贝伐珠单抗、维布妥昔单抗(bretuximab vedotin)、康纳单抗、西妥昔单抗、聚乙二醇赛妥珠单抗(ceertolizumab pegol)、达克利珠单抗、地诺单抗、依库丽单抗、依法利珠单抗、吉妥珠单抗、戈利木单抗、戈利木单抗、替伊莫单抗、英利昔单抗、伊匹单抗、莫罗单抗-cd3、那他珠单抗、奥法木单抗、奥马珠单抗、帕利珠单抗、帕尼单抗、兰尼单抗、利妥昔单抗、托珠单抗、托西莫单抗和/或曲妥珠单抗)；抗血管生成剂；细胞因子；血栓形成剂；生长抑制剂；驱肠虫剂；以及靶向选自由以下组成的组的免疫检查点受体的免疫检查点抑制剂：ctla-4、pd-1、pd-l1、pd-1-pd-l1、pd-1-pd-l2、白介素-2(il-2)、吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)、il-10、转化生长因子-β(tgfβ)、t细胞免疫球蛋白和粘蛋白3(tim3或havcr2)、半乳糖凝集素9-tim3、磷脂酰丝氨酸-tim3、淋巴细胞活化基因3蛋白(lag3)、mhc ii类-lag3、4-1bb-4-1bb配体、ox40-ox40配体、gitr、gitr配体-gitr、cd27、cd70-cd27、tnfrsf25、tnfrsf25-tl1a、cd40l、cd40-cd40配体、hvem-light-lta、hvem、hvem-btla、hvem-cd160、hvem-light、hvem-btla-cd160、cd80、cd80-pdl-1、pdl2-cd80、cd244、cd48-cd244、cd244、icos、icos-icos配体、b7-h3、b7-h4、vista、tmigd2、hhla2-tmigd2、嗜乳脂蛋白(包括btnl2)、siglec家族、tigit和pvr家族成员、kirs、ilts和lirs、nkg2d和nkg2a、mica和micb、cd244、cd28、cd86-cd28、cd86-ctla、cd80-cd28、cd39、cd73腺苷-cd39-cd73、cxcr4-cxcl12、磷脂酰丝氨酸、tim3、磷脂酰丝氨酸-tim3、sirpa-cd47、vegf、神经纤毛蛋白、cd160、cd30和cd155(例如，ctla-4或pd1或pd-l1)。

36、受试者可以患有癌症；例如，受试者已经经历和/或正在经历和/或将经历一种或多种癌症疗法。

37、癌症的非限制性实例包括黑色素瘤、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、尿路上皮癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肉瘤、结肠直肠腺癌、胃肠间质瘤、胃食管癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肾癌、肝细胞癌、恶性间皮瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、移行性细胞癌、成神经细胞瘤、浆细胞瘤、威尔姆斯肿瘤、或肝细胞癌。在某些实施例中，癌症可以是难治性癌症。

38、可以将化学实体瘤内施用。

39、所述方法可以进一步包括鉴定所述受试者。

40、其他实施例包括具体实施方式和/或权利要求中所述的那些。

41、另外的定义

42、为了便于理解本文所阐述的披露内容，在下面定义多个另外的术语。一般来讲，本文使用的命名法和本文所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室程序是在本领域中熟知且常用的那些。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语通常具有与本披露内容所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。整个说明书提到的每个专利、申请、公开的申请和其他出版物以及所附的附录均通过援引以其全文并入本文。

43、如本文所用，术语“sting”意指包括但不限于核酸、多核苷酸、寡核苷酸、有义和反义多核苷酸链、互补序列、肽、多肽、蛋白质、同源和/或直系同源sting分子、同种型、前体、突变体、变体、衍生物、剪接变体、等位基因、不同物种及其活性片段。

44、如本文所用，关于配制品、组合物或成分的术语“可接受”意指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的有害影响。

45、“api”是指活性药物成分。

46、如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症的一种或多种症状的所施用的化学实体的足够量。结果包括疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓解或者生物系统的任何其他所希望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”为使疾病症状在临床上显著减少所需要的包含如本文披露的化合物的组合物的量。在任意个体情况中的适当“有效”量使用任何合适的技术如剂量递增研究来确定。

47、术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、载体、溶剂、或包封材料。在一个实施例中，每种组分在于药物配制品的其他成分相容，且适用于与人和动物的组织或器官接触而无过度毒性、刺激、过敏应答、免疫原性或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的意义上是“药学上可接受的”。参见例如remington:the science and practice of pharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第21版；lippincott williams&wilkins[利平科特·威廉斯和威尔金斯出版公司]:宾夕法尼亚州费城(philadelphia,pa),2005；handbook of pharmaceuticalexcipients[药物赋形剂手册],第6版；rowe等人,编辑；the pharmaceutical press andthe american pharmaceutical association[英国医药出版社和美国医药协会]:2009；handbook of pharmaceutical additives[药物添加剂手册],第3版；ash和ash编辑；gowerpublishing company[高尔出版公司]:2007；pharmaceutical preformulation andformulation[药物预配制和配制],第2版；gibson编辑；crc press llc[crc出版社有限责任公司]:佛罗里达州波卡拉顿(boca raton,fl),2009。

48、术语“药学上可接受的盐”是指对其所施用的生物体不引起显著刺激并且不消除化合物的生物活性和特性的化合物的配制品。在某些情况下，药学上可接受的盐是通过使本文所述的化合物与酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等反应而获得的。在一些情况下，药学上可接受的盐通过以下方式或通过先前所确定的其他方法获得：使本文所描述的具有酸性基团的化合物与碱反应以形成盐如铵盐、碱金属盐(如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、有机碱(如二环己基胺、n-甲基-d-葡糖胺、三(羟甲基)甲基胺)的盐，以及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等的盐。药理学上可接受的盐没有特别限制，只要它可以用于药物中。本文所述的化合物与碱形成的盐的实例包括以下：其与无机碱如钠、钾、镁、钙和铝的盐；其与有机碱如甲胺、乙胺和乙醇胺的盐；其与碱性氨基酸如赖氨酸和鸟氨酸的盐；以及铵盐。所述盐可以是酸加成盐，其具体示例为与以下的酸加成盐：无机酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸和乙磺酸；酸性氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸。

49、术语“药物组合物”是指本文所述的化合物与其他化学组分(在本文中统称为“赋形剂”)如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、和/或增稠剂的混合物。药物组合物有助于将化合物施用于生物体。本领域中存在施用化合物的多种技术，包括但不限于：直肠、口服、静脉内、气雾剂、肠胃外、眼、肺部和外用施用。

50、术语“受试者”是指动物，包括但不限于灵长类动物(例如，人)、猴、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。术语“受试者”和“患者”在本文中例如关于哺乳动物受试者(如人)可互换使用。

51、在治疗疾病或障碍的上下文中，术语“治疗(treat、treating和treatment)”意在包括缓解或消除障碍、疾病、或病症，或与障碍、疾病、或病症相关的一个或多个症状；或减慢疾病、障碍或病症或其一个或多个症状的进展、扩散或恶化。“癌症的治疗”是指以下效果中的一种或多种：(1)在一定程度上抑制肿瘤生长，包括(i)减缓和(ii)完全生长停滞；(2)肿瘤细胞的数量减少；(3)维持肿瘤尺寸；(4)肿瘤尺寸减小；(5)抑制，包括(i)减少、(ii)减缓或(iii)完全预防肿瘤细胞浸润到外周器官中；(6)抑制，包括(i)减少、(ii)减缓或(iii)完全预防转移；(7)增强抗肿瘤免疫响应，其可以导致(i)维持肿瘤尺寸，(ii)减小肿瘤尺寸，(iii)减缓肿瘤的生长，(iv)减少、减缓或预防侵袭和/或(8)在一定程度上缓解与障碍相关的一种或多种症状的严重程度或数量。

52、术语“卤基”是指氟(f)、氯(cl)、溴(br)、或碘(i)。

53、术语“烷基”是指可以是直链或支链、含有所指示数目的碳原子的饱和无环烃基团。例如，c1-10指示所述基团可以在其中具有从1至10个(包括端值在内)碳原子。烷基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。非限制性实例包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正己基。如在该上下文中所用的术语“饱和的”意指在组成碳原子与由氢和/或如本文所定义的其他取代基占据的其他可用价之间仅存在单键。

54、术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子被独立选择的卤基置换的烷基。

55、术语“烷氧基”是指-o-烷基(例如，-och3)。

56、术语“亚烷基”是指二价烷基(例如，-ch2-)。

57、术语“烯基”是指可以是具有一个或多个碳碳双键的直链或支链的无环烃链。烯基部分含有所指示数目的碳原子。例如，c2-6指示所述基团可以在其中具有从2至6个(包括端值在内)碳原子。烯基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。

58、术语“炔基”是指可以是具有一个或多个碳碳三键的直链或支链的无环烃链。炔基部分含有所指示数目的碳原子。例如，c2-6指示所述基团可以在其中具有从2至6个(包括端值在内)碳原子。炔基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。

59、术语“芳基”是指6-20个碳单环、双环、三环或多环基团，其中体系中的至少一个环是芳族的(例如，6-碳单环、10-碳双环、或14-碳三环芳族环体系)；并且其中每个环的0、1、2、3、或4个原子可以被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、四氢萘基、二氢-1h-茚基等。

60、如本文所用的术语“环烷基”是指具有例如3至20个环碳、优选地3至16个环碳并且更优选地3至12个环碳或3-10个环碳或3-6个环碳的环状饱和烃基团，其中环烷基可以是任选地取代的。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环烷基可以包括多个稠环和/或桥环。稠合/桥接环烷基的非限制性实例包括：双环[1.1.0]丁烷基、双环[2.1.0]戊烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[3.1.0]己烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、双环[4.1.0]庚烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、双环[4.2.0]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[2.2.2]辛烷基等。环烷基还包括螺环(例如，螺环双环，其中两个环仅通过一个原子连接)。螺环环烷基的非限制性实例包括螺[2.2]戊烷基、螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[2.6]壬烷基、螺[4.5]癸烷基、螺[3.6]癸烷基、螺[5.5]十一烷基等。如在该上下文中所用的术语“饱和的”意指组成碳原子之间仅存在单键。

61、如本文所用的术语“环烯基”意指具有3至20个环碳、优选地3至16个环碳并且更优选地3至12个环碳或3-10个环碳或3-6个环碳的部分地不饱和的环状烃基团，其中环烯基可以是任选地取代的。环烯基的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。作为部分地不饱和的环状烃基团，环烯基可以具有任何不饱和度，前提是环中存在一个或多个双键，环体系中没有一个环是芳族的，并且环烯基总体上是不完全饱和的。环烯基可以包括多个稠合和/或桥接和/或螺环的环。

62、如本文所用，术语“杂芳基”意指具有5至20个环原子，可替代地5、6、9、10、或14个环原子；并且具有在环状阵列中共有的6、10、或14个π电子的单环、双环、三环或多环基团；其中体系中的至少一个环是芳族的，并且体系中的至少一个环含有一个或多个独立地选自由n、o和s组成的组的杂原子(但不必是含有杂原子的环，例如四氢异喹啉基，例如，四氢喹啉基)。杂芳基可以是未取代的或被一个或多个取代基取代。杂芳基的实例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、噁唑基、噁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻二唑基(thiodiazolyl)、吡唑基、异噁唑基、噻二唑基(thiadiazolyl)、吡喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[4,3-b]吡啶基、四唑基、色满基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、2,3-二氢苯并[b][1,4]氧硫杂环己二烯基、异吲哚啉基等。在一些实施例中，杂芳基选自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、异吲哚啉基、吡喃基、吡嗪基和嘧啶基。

63、术语“杂环基”是指具有3-16个环原子(例如，5-8元单环、8-12元双环、或11-14元三环体系)，具有1-3个杂原子(如果是单环的话)、1-6个杂原子(如果是双环的话)、或1-9个杂原子(如果是三环或多环的话)的单环、双环、三环、或多环饱和环体系，所述杂原子选自o、n、或s(例如，碳原子和如果是单环、双环、或三环的话分别1-3个、1-6个、或1-9个n、o、或s的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环基的实例包括哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。杂环基可以包括多个稠环和桥环。稠合/桥接杂环基的非限制性实例包括：2-氮杂双环[1.1.0]丁烷基、2-氮杂双环[2.1.0]戊烷基、2-氮杂双环[1.1.1]戊烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、5-氮杂双环[2.1.1]己烷基、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、八氢环戊二烯并[c]吡咯基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基、7-氮杂双环[4.2.0]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、2-氧杂双环[1.1.0]丁烷基、2-氧杂双环[2.1.0]戊烷基、2-氧杂双环[1.1.1]戊烷基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷基、5-氧杂双环[2.1.1]己烷基、3-氧杂双环[3.2.0]庚烷基、3-氧杂双环[4.1.0]庚烷基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、6-氧杂双环[3.1.1]庚烷基、7-氧杂双环[4.2.0]辛烷基、2-氧杂双环[2.2.2]辛烷基、3-氧杂双环[3.2.1]辛烷基等。杂环基还包括螺环(例如，螺环双环，其中两个环仅通过一个原子连接)。螺环杂环基的非限制性实例包括2-氮杂螺[2.2]戊烷基、4-氮杂螺[2.5]辛烷基、1-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[3.5]壬烷基、7-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氮杂螺[4.4]壬烷基、6-氮杂螺[2.6]壬烷基、1,7-二氮杂螺[4.5]癸烷基、7-氮杂螺[4.5]癸烷基、2,5-二氮杂螺[3.6]癸烷基、3-氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氧杂螺[2.2]戊烷基、4-氧杂螺[2.5]辛烷基、1-氧杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂螺[3.5]壬烷基、7-氧杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂螺[4.4]壬烷基、6-氧杂螺[2.6]壬烷、1,7-二氧杂螺[4.5]癸烷基、2,5-二氧杂螺[3.6]癸烷基、1-氧杂螺[5.5]十一烷基、3-氧杂螺[5.5]十一烷基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基等。如在该上下文中所用的术语“饱和的”意指在组成环原子与由氢和/或如本文所定义的其他取代基占据的其他可用价之间仅存在单键。

64、如本文所用的术语“杂环烯基”意指具有3-16个环原子(例如，5-8元单环、8-12元双环、或11-14元三环体系)，具有1-3个杂原子(如果是单环的话)、1-6个杂原子(如果是双环的话)、或1-9个杂原子(如果是三环或多环的话)的部分地不饱和环状环体系，所述杂原子选自o、n、或s(例如，碳原子和如果是单环、双环、或三环的话分别1-3个、1-6个、或1-9个n、o、或s的杂原子)，其中每个环的0、1、2或3个原子可以被取代基取代。杂环烯基的实例包括但不限于四氢吡啶基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡咯基、二氢呋喃基、二氢噻吩基。作为部分地不饱和的环状基团，杂环烯基可以具有任何不饱和度，前提是环中存在一个或多个双键，环体系中没有一个环是芳族的，并且杂环烯基总体上是不完全饱和的。杂环烯基可以包括多个稠合和/或桥接和/或螺环的环。

65、如本文所用，当环被描述为是“芳族的”时，其意味着所述环具有连续的离域π-电子体系。典型地，平面外π-电子的数量对应于休克尔规则(4n+2)。此类环的实例包括：苯、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、吡啶酮、吡咯、吡唑、噁唑、噻唑、异噁唑、异噻唑等。

66、如本文所用，当环被描述为是“部分地不饱和的”时，其意味着所述环具有一个或多个另外的不饱和度(除了归因于环本身的不饱和度之外；例如，组成环原子之间的一个或多个双键或三键)，前提是环不是芳族的。此类环的实例包括：环戊烯、环己烯、环庚烯、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢吡咯、二氢呋喃、二氢噻吩等。

67、为避免疑义，并且除非另有说明，否则对于含有足够数目的环原子以形成双环或更高阶环体系(例如，三环、多环体系)的环和环状基团(例如，本文所描述的芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、环烯基、环烷基等)，应理解，此类环和环状基团包括具有稠环的那些，包括其中稠合点位于(i)相邻环原子(例如，[x.x.0]环体系，其中0表示零原子桥(例如，))；(ii)单环原子(螺-稠环体系)(例如，)；或(iii)环原子的连续阵列(具有所有桥长度>0的桥环体系)(例如，)上的那些。

68、此外，组成本发明实施例的化合物的原子旨在包括此类原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括原子数相同但质量数不同的那些原子。作为实例而非限制，氢的同位素包括氚和氘，并且碳的同位素包括13c和14c。

69、此外，本文一般地或具体地披露的化合物旨在包括所有互变异构形式。因此，作为实例，含有以下部分的化合物：包括含有以下部分的互变异构形式：类似地，被描述为任选地被羟基取代的吡啶基或嘧啶基部分包括吡啶酮或嘧啶酮互变异构形式。

70、如本文所用，当与结构部分(例如，烷基)结合使用时，短语“任选地取代的”旨在包括未取代的结构部分(即，没有一个可取代的氢原子被一个或多个非氢取代基替代)和被指示范围的非氢取代基取代的取代的结构部分两者。例如，“任选地被1-4个ra取代的c1-c4烷基”旨在包括未取代的c1-c4烷基和被1-4个ra取代的c1-c4烷基两者。

71、本发明的一个或多个实施例的细节陈述于附图和下文的描述中。根据说明书和附图并且根据权利要求，本发明的其他特征和优点将是清楚的。