具有蛋白激酶抑制活性的2,7-取代的吡咯并[2,1-F][1,2,4]三嗪化合物的制作方法

本发明涉及具有蛋白激酶活性的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、药学上可接受的盐，以及用于预防和治疗由异常细胞生长引起的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含所述化合物作为有效成分。

背景技术：

1、正常细胞中的蛋白激酶处于活性状态和非活性状态之间的平衡状态，并参与细胞现象(信号转导、运输、分泌、生长、分裂、循环等)。当蛋白激酶因由于基因突变、扩增或过度表达而过度激活时，细胞信号系统会变得过度活跃。这种异常的信号级联促进了癌细胞的发育、生长和转移。异常调节时引起癌细胞发育或生长的激酶的代表性实例包括egfr、alk、ddr、braf、fgfr、vegfr、btk、met、akt、her2、ret、ntrk、mtor、mek、ros1、flt3、c-kit、abl1和pdgfr。

2、急性髓细胞性白血病(aml)是最常见的白血病类型，其中成髓细胞在骨髓或外周血中异常增殖(占超过20％)。这种异常增殖会导致造血细胞减少，从而损害造血功能。已知25％-30％的aml患者表现出flt3基因的突变，具体特征为内部串联重复(flt3-itd)。此外，在flt3的激酶结构域内发生的点突变(f691l、d835y等)也不断被报道。众所周知，这些突变会引起flt3持续的自身磷酸化，导致与癌细胞增殖和分裂相关的信号通路过度激活，从而导致aml的发病。

3、肺癌是指肺中的恶性肿瘤，并已知是全球范围内癌症相关死亡的首要原因。根据组织学类型，它被分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌占约85％的情况，构成肺癌患者中的主要亚型。虽然手术可以是非小细胞肺癌患者在其早期的潜在治疗选择，但由于在这一关键时期缺乏可辨别的症状，使得早期诊断变得复杂，并导致符合手术干预条件的患者的比例较低。此外，尽管早期阶段的初期手术是成功的，但非小细胞肺癌通常表现出高复发率。此外，与其它癌症相比，它转移到其它器官(例如大脑、骨骼、肝脏和淋巴结)的发生频率更高。即使同时接受化疗或放疗，非小细胞肺癌也因其相对于其它癌症类型的预后差而臭名昭著。5年生存率仍然很低，通常低于10％。

4、egfr(表皮生长因子受体)是一种酪氨酸激酶受体，已知是非小细胞肺癌的发病机制中的主要因素。egfr突变在非小细胞肺癌患者中普遍存在，在亚洲突变率为30％-40％，在美国和欧洲为10％-15％。大约95％的egfr突变导致egfr活化而不依赖于配体结合。值得注意的是，egfr外显子19中的突变最为普遍，频率为45％，而外显子21中的点突变(l858r)占另外的40％的情况。

5、乳腺癌是指乳房中的恶性肿瘤。乳腺癌是世界上最常见的女性癌症，占所有女性癌症的24.2％，并具有最高的死亡率，影响约15％的确诊者。乳腺癌的发生率在韩国和世界范围内呈稳步上升趋势。2019年，乳腺癌病例数比2015年激增约41％，2019年确诊人数为222,014人，而2015年为156,533人。其中，三阴性乳腺癌(tnbc)是一种侵袭性乳腺癌，占所有乳腺癌的10％-20％，在美国，三阴性乳腺癌的死亡率为约50％。

6、在所有癌症中，结肠直肠癌的公众知晓率排名第三(6.1％)，死亡率排名第二(9.25％)。预计到2035年，死于直肠癌和结肠癌的总人数将分别增加60％和71.5％。仅在2020年，就有超过190万例的结肠直肠癌新增病例。

7、前列腺癌仍然是重大的全球健康问题，全世界每年有约130万新确诊病例。目前，有超过1,000万名男性患有前列腺癌，其中预计有约700,000人患有转移性前列腺癌。疾病的这种侵袭形式每年导致超过400,000例死亡，并且预计到2040年，转移性前列腺癌的死亡率将超过两倍。

8、胃癌是全球癌症相关死亡的第四大原因，晚期患者的中位生存率少于12个月。虽然胃癌的平均诊断年龄为70岁，但值得注意的是，约10％的病例是在45岁以下的人中发现的。

9、预计到2025年，全球肝癌发病率将超过100万例。肝细胞癌(hcc)是最常见的肝癌类型，占所有肝癌的约90％。肝细胞癌的主要原因是乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染，但非酒精性脂肪性肝炎和与糖尿病有关的代谢综合征也被认为是肝癌的潜在风险因素。

10、因此，本发明人进行了广泛的研究，旨在开发出能够克服上述病症的新型化合物，从而完成了本发明。

11、相关技术文献

12、专利文献

13、wo 2010-071885

14、wo 2014-193932

15、非专利文献

16、org.lett.2011,13,4204-4207

17、j.med.chem.2011,54,6328-6341

18、j.med.chem.2012,55,115-125

技术实现思路

1、技术目的

2、本发明的目的是提供一种具有针对蛋白激酶的抑制活性的新型2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物。

3、本发明的另一个目的是提供一种用于治疗、预防和缓解癌症疾病的药物组合物，其包含新型2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体作为有效成分。

4、此外，本发明涉及提供癌症治疗，其包含新型2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物或其立体异构体作为有效成分。

5、在一方面，本发明提供了一种用于制备新型化合物的方法。

6、在一方面，本发明提供了一种在实施制备方法的过程中合成的新型中间体化合物。

7、技术方案

8、在一方面，本发明提供了一种由化学式1表示的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪化合物、其药学上可接受的盐、或其水合物、或其溶剂化物：

9、[化学式1]

10、

11、其中，

12、r1、r2和r3各自独立地代表氢；羟基；卤素；c1-c13烷基；c1-c6烷氧基；c3-c10环基；c3-c10杂环基；-c(o)-(c1-c13烷基)；胺基/氨基(-nr8r9)；硝基(-n(o)2)；酰胺(-(c＝o)nr8r9)；酯(-c(o)or8)；羧酸(-c(o)oh)；腈(-cn)；磺酰胺(-nhs(o)2r8)；硫醚(-sr8)；磺酰基(-s(o)2r8)；或膦酰基(-p(o)r8r9)；

13、a和b各自独立地代表c6-c10芳基；c3-c10环基；c3-c10杂芳基；或c3-c10杂环基；

14、r4、r5、r6和r7各自独立地代表氢；羟基；卤素；c1-c13烷基；c1-c6烷氧基；c3-c10环基；c3-c10杂环基；-c(o)-(c1-c13烷基)；胺基/氨基(-nr8r9)；硝基(-n(o)2)；酰胺(-(c＝o)nr8r9)；酯(-c(o)or8)；羧酸(-c(o)oh)；腈(-cn)；磺酰胺(-nhs(o)2r8)；硫醚(-sr8)；磺酰基(-s(o)2r8)；或膦酰基(-p(o)r8r9)；

15、la代表氢；羟基；卤素；c1-c13烷基；-za-q3-e；或-za-q1-m，其中在-za-q1-m中，当lb为-zb-q2时，m连接至q2，从而形成环；

16、lb代表氢；羟基；卤素；c1-c13烷基；c1-c6烷氧基；c3-c10环基；c3-c10杂环基；-c(o)-(c1-c13烷基)；胺基/氨基(-nr8r9)；硝基(-n(o)2)；酰胺(-(c＝o)nr8r9)；酯(-c(o)or8)；羧酸(-c(o)oh)；腈(-cn)；磺酰胺(-nhs(o)2r8)；硫醚(-sr8)；磺酰基(-s(o)2r8)；或-zb-q2，其中在-zb-q2中，当la为-za-q1-m时，q2连接至m，从而形成环；

17、za或zb可以各自独立地存在或不存在，并且如果za或zb存在，则za或zb各自独立地代表-o-、-co-、-coo-、-cnhn+2-、-o(cnhn+2)-、-(cnhn+2)o-、-(cnhn+2)o(cmhm+2)-、-c3-c10环基-；或-c3-c10杂环基；

18、q1、q2和q3各自独立地代表-cnhn+2-、-o(cnhn+2)-、-(oc2h4)n-、-(c2h4o)n-、-(cnhn+2)o-、-(cnhn+2)co-、-nr8(cnhn+2)-、-(nr8c2h4)n-、-(c2h4nr8)n-、-(cnhn+2)nr8-、-(cnhn+2)o(cmhm+2)-、-(cnhn+2)o(cmhm+2)co-、-c3-c10环基-；或-c3-c10杂环基-；

19、q4可以存在或不存在，并且如果存在，其代表-cnhn+2-、-cnhn-或-cnhn-2-；

20、m代表-o-、-co-、-coo-、-c2h2-、-cnhn+2-、-o(cnhn+2)-、-(cnhn+2)o-、-(cnhn+2)o(cmhm+2)-、-nr8-；-nr8ch2-；-nhr8-；-nr8c(o)-；-nr8c(o)o-；-c(o)nr8-；-nr8c(o)nr8-；-nc(o)r8-；-ns(o)2r8-；-s(o)2-；-nr8s(o)2-；和-s(o)2nr8-；

21、n和m各自独立地代表0至15的整数；

22、e代表

23、x2、x3和x4各自独立地代表氢；卤素；c1-c13烷基；c1-c6卤代烷基；c1-c6烷氧基；c3-c10环基；c3-c10杂环基；-c(o)-(c1-c13烷基)；胺基/氨基(-nr8r9)；硝基(-n(o)2)；酰胺(-(c＝o)nr8r9)；酯(-c(o)or8)；羧酸(-c(o)oh)；腈(-cn)；磺酰胺(-nhs(o)2r8)；硫醚(-sr8)；磺酰基(-s(o)2r8)；或膦酰基(-p(o)r8r9)；

24、x1可以存在或不存在，并且如果存在，x1代表-cr8r9-、-o-或-nr8-；

25、y1、y2、y3和y4各自独立地代表c6-c10芳基；c3-c10杂芳基；c3-c10环基；或c3-c10杂环基；

26、r8和r9各自独立地代表氢；c1-c6烷基；c1-c6烯基；c1-c6炔基；c6-c10芳基；c3-c10杂芳基；c3-c10环基；c3-c10杂环基；或者r8可任选地包括n、o、s、nh、c＝n、c＝o、-nhc(o)-、-nhc(o)nh-、-nhs(o)2-或so2中的至少一个，与连接至r9的氮原子或碳原子一起，形成3至7元的饱和环，所述饱和环任选地被氢、c1-c13烷基、c6-c10芳基、c3-c10杂芳基、羟基、卤素和氰基基团中的至少一个取代；

27、c1-c6烷氧基、c1-c13烷基或c3-c10环基包含1个或多个取代基，所述取代基选自于由以下组成的组：氢；羟基；卤素；c1-c13烷基；c1-c6烷氧基；胺基/氨基(-nr8r9)；硝基(-n(o)2)；酰胺(-(c＝o)nr8r9)；羧酸(-c(o)oh)；酯(-c(o)or8)；腈(-cn)；脲(-nr8(c＝o)nr9-)；磺酰胺(-nhs(o)2-)；硫醚(-s-)；磺酰基(-s(o)2-)；膦酰基(-p(o)r8r9)；c6-c10芳基；c3-c10杂芳基；以及c3-c10杂环基；

28、c6-c10芳基、c3-c10杂芳基或c3-c10杂环基包含1个或多个取代基，所述取代基选自于由以下组成的组：氢；羟基；卤素；羰基(-(c＝o)r8r9)；被卤素或c3-c10杂环基取代或未取代的c1-c3烷基；被卤素或c3-c10杂环基取代或未取代的c1-c3烷氧基；c6-c10苯氧基；胺基/氨基(-nr8r9)；酰胺(-(c＝o)nr8r9)；c6-c10芳基；c3-c10杂芳基和c3-c10杂环基；

29、c3-c10杂芳基和c3-c10杂环基包含1个或多个选自于由n、o或s组成的组的杂原子。

30、有益效果

31、作为本发明的特征，由化学式1表示的2,7-取代的吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪降解剂化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、或其溶剂化物具有优异的降解和抑制选自如下的一种或多种蛋白激酶的活性的能力：abl1、abl2、alk、ark5、aurora a、aurora b、aurora c、axl、blk、bmx、brk、c-kit、c-mer、c-src、camk2a、camk2d、cdk16、cdk17、cdk18、cdk2/细胞周期蛋白a、cdk2/细胞周期蛋白o、cdk4/细胞周期蛋白d1、cdk4/细胞周期蛋白d2、cdk4/细胞周期蛋白d3、cdk6/细胞周期蛋白d1、cdk6/细胞周期蛋白d3、cdk7/细胞周期蛋白h、cdk9/细胞周期蛋白k、cdk9/细胞周期蛋白t1、cdk9-细胞周期蛋白t2、ck2a、ck2a2、clk1、clk2、clk4、dapk1、dapk2、ddr1、ddr2、drak1、dyrk1/dyrk1a、dyrk1b、dyrk3、epha1、epha2、epha4、epha5、epha6、epha7、ephb1、ephb2、erbb4/her 4、erk7/mapk15、ern2/ire2、fak/ptk2、fer、fes/fps、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgr、flt1/vegfr1、flt3、flt4/vegfr3、fms、frk/ptk5、fyn、glk/map4k3、gsk3a、hipk2、hipk3、hipk4、hpk1/map4k1、igf1r、ikke/ikbke、ir、irak1、irr/insrr、jak1、jak2、jak3、jnk1、jnk2、jnk3、kdr/vegfr2、khs/map4k5、lck、limk1、limk2、lrrk2、lyn、lyn b、mak、mark1、mark2/par-1ba、mark3、mark4、mast3、mekk2、melk、mlck2/mylk2、mlk1/map3k9、mlk2/map3k10、mlk3/map3k11、musk、mylk4、nek1、nek2、nek5、nek9、p70s6k/rps6kb1、pak4、pak5、pak6、pdgfra、pdgfrb、phkg1、phkg2、pkacb、pkca、pkcb2、pkcg、pkcmu/prkd1、pkcnu/prkd3、pkd2/prkd2、pkn1/prk1、plk4/sak、prkx、pyk2、ret、ros/ros1、rsk2、rsk3、rsk4、sik1、sik2、slk/stk2、snark/nuak2、stk16、stk22d/tssk1、stk33、stk38/ndr1、stk38l/ndr2、stk39/stlk3、syk、tbk1、tec、tie2/tek、tlk2、tnk1、trka、trkb、trkc、tyk2、tyro3/sky、ulk1、ulk2、ulk3、wee1、yes/yes1、ysk4/map3k19和zipk/dapk3，并且对于预防、缓解和治疗由异常细胞生长引起的疾病是有效的。

32、根据本发明的化合物可预防或治疗的由异常细胞增殖引起的疾病可包括选自以下的各种肿瘤：胃癌、肺癌、肝癌、结肠直肠癌、小肠癌、胰腺癌、脑癌、骨癌、黑色素瘤、乳腺癌、硬化性腺瘤、子宫癌、宫颈癌、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤(sarcoma)、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、子宫癌、宫颈癌、头颈部癌、食管癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、白血病、多发性骨髓瘤、诸如骨髓增生异常综合征的血液系统恶性肿瘤、诸如霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤的淋巴瘤、纤维腺瘤等。