一种二氢异香豆素类化合物的合成方法与流程

本发明涉及苯并吡喃类化合物的合成，尤其涉及一种二氢异香豆素类化合物的合成方法。

背景技术：

1、二氢异香豆素(学名：二氢-1h-2-苯并吡喃-1-酮)是广泛存在于自然界植物体内的天然物质，二氢异香豆素其衍生物具有抗hiv和抗病毒活性、抗细胞增生、抗血管硬化及抗氧化等功效，还具有直接抵制癌细胞，通过增强机体免疫力产生抗癌的作用。furuta等人的研究证明，某些异香豆素衍生物，如3,4-二甲基-6-甲氧基-8-羟基异香豆素等具有极强的消炎作用。yoshioka等人的生物试验结果表明，二氢异香豆素类化合物具有良好的抗菌作用。myata等人经小白鼠动物试验表明：3-氯甲基-6-甲氧基-8-羟基异香豆素对白鼠体内的埃尔利希癌细胞具有极强的抑制作用。canedo等人的动物试验研究表明：8-最近研究发现其衍生物具有抗菌、消炎、抑制蛋白酶和除草等生理和生物活性，并且具有明显的抗癌活性。更为重要的是它们具有优异的光化学和光物理特性，是很好的荧光增白剂、激光染料、荧光探针及双光子荧光材料，并在电致发光器件方面具有独特的性能。已广泛用于医药、食品、染料、光学材料及生物医学等方面。

2、目前，二氢异香豆素类的合成包括pechmann,perkin,knovenaged,reformatsky及wittig反应。brahmbhatt等人以苯基锂衍生物为原料，与1,2-环氧丁烷反应，合成出3-乙基-3,4-二氢异香豆素衍生物，反应式如下：

3、

4、合成取代的香豆素，根据反应物活性的不同，反应的条件各不相同。但都存在污染严重、难以重复利用、后处理过程复杂等缺点。因此寻找一种方法简单、经济绿色、反应高效的方法具有潜在的应用价值及科学研究意义

技术实现思路

1、针对现有技术中所存在的不足，本发明提供了一种二氢异香豆素类化合物的合成方法，其解决了现有技术中存在的污染严重、难以重复利用、后处理过程复杂的问题。

2、本发明提供一种二氢异香豆素类化合物的合成方法，包括将化合物b、化合物c、催化剂、配体、氧化剂和溶剂混合，进行偶联成环反应，生成化合物a，其反应过程如下所示：

3、

4、其中，r1为烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酯基、酰胺基、卤素中的一种；r2为烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、杂芳基中的一种。

5、进一步地，r1为甲基、甲氧基、乙基、丙基、丁基、氟、氯、溴、甲酰氨基、乙酰氨基、甲酯中的一种，r2为甲基、取代的甲基、甲氧基、苯取代的甲氧基中的一种。

6、进一步地，所述催化剂为醋酸钯，所述添加剂为醋酸钾，所述溶剂为六氟异丙醇，所述配体的化学结构如式e所示：

7、

8、其中，所述r选自氢、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基中的任一种；x选自c或o。

9、进一步地，所述配体的制备方法包括以下步骤：

10、s1：在有机溶剂1、酰化剂、催化剂a、有机碱存在下，具有式a所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物与式b所示的(s)-2-氨基-2-溴乙醛发生缩合反应，得到化合物c；

11、s2：将化合物c加入到有机溶剂2中，加入碱，回流条件下，化合物c发生分子内取代反应生成化合物d；

12、s3：将化合物d加入到有机溶剂3中，加入氧化剂a、酸，进行氧化反应，生成目标产物e；

13、其反应过程如下：

14、

15、其中，r为氢、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基中的任一种；x为c或o；当x为o时，n＝1；当x为c时，n＝3。

16、优选地，步骤s1中，所述酰化剂为草酰氯，所述催化剂a为n,n-二甲基甲酰胺，所述有机碱为三乙胺，所述有机溶剂1为二氯甲烷，反应时间为5-7小时，反应温度为0℃-室温；

17、步骤s2中，所述碱为k2co3，所述有机溶剂2为丙酮，回流12-16h；

18、步骤s3中，所述酸为h2so4、acoh，所述氧化剂a为h2o2，所述有机溶剂3为ea/h2o，其中ea和h2o的体积比为2:1，氧化反应温度为室温，氧化反应时间为2-4h。

19、优选地，式a所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物:式b所示的(s)-2-氨基-2-溴乙醛:酰化剂:有机碱的摩尔比为1:1.1:1.5:3；

20、化合物c:碱的摩尔比为1:3；

21、化合物d:氧化剂a:h2so4:acoh的摩尔比为1:4:4:4；

22、按mol/l计，式a所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物:催化剂a为1:0.01。

23、进一步地，将化合物b、化合物c、催化剂、配体、氧化剂的摩尔比为1:1:0.01:0.02:1。

24、进一步地，化合物b在溶剂中的浓度为0.4m。

25、进一步地，反应温度为65-75℃，反应时间为12-18h。

26、相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：

27、(1)本发明具有非常广谱的底物适用范围和官能团兼容性；

28、(2)本发明的反应效率高，收率高；

29、(3)本发明的方法简单，适用于大规模生产。

技术特征：

1.一种二氢异香豆素类化合物的合成方法，其特征在于：包括将化合物b、化合物c、催化剂、配体、添加剂和溶剂混合，进行偶联成环反应，生成化合物a，其反应过程如下所示：

2.如权利要求1所述的一种二氢异香豆素类化合物的合成方法，其特征在于：r1为甲基、甲氧基、乙基、丙基、丁基、氟、氯、溴、甲酰氨基、乙酰氨基、甲酯中的一种，r2为甲基、取代的甲基、甲氧基、苯取代的甲氧基中的一种。

3.如权利要求1所述的一种二氢异香豆素类化合物的合成方法，其特征在于：所述催化剂为醋酸钯，所述添加剂为醋酸钾，所述溶剂为六氟异丙醇，所述配体的化学结构如式e所示：

4.如权利要求3所述的一种二氢异香豆素类化合物的合成方法，其特征在于：所述配体的制备方法包括以下步骤：

5.如权利要求4所述的一种二氢异香豆素类化合物的合成方法，其特征在于：步骤s1中，所述酰化剂为草酰氯，所述催化剂a为n,n-二甲基甲酰胺，所述有机碱为三乙胺，所述有机溶剂1为二氯甲烷，反应时间为5-7小时，反应温度为0℃-室温；

6.如权利要求4所述的一种二氢异香豆素类化合物的合成方法，其特征在于：式a所示的7-羧基-1,1’-螺二氢茚类化合物:式b所示的(s)-2-氨基-2-溴乙醛:酰化剂:有机碱的摩尔比为1:1.1:1.5:3；

7.如权利要求1所述的一种二氢异香豆素类化合物的合成方法，其特征在于：将化合物b、化合物c、催化剂、配体、添加剂的摩尔比为1:1:0.01:0.02:1。

8.如权利要求1所述的一种二氢异香豆素类化合物的合成方法，其特征在于：化合物b在溶剂中的浓度为0.4m。

9.如权利要求1所述的一种二氢异香豆素类化合物的合成方法，其特征在于：反应温度为65-75℃，反应时间为12-18h。

技术总结本发明提供了一种二氢异香豆素类化合物的合成方法。将化合物b、化合物c、催化剂、配体、添加剂和溶剂混合，进行偶联成环反应，生成化合物a，其反应过程如下所示：其中，R1为烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酯基、酰胺基、卤素中的一种；R2为烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、芳基、杂芳基中的一种。技术研发人员：严普查,周波,华允宇,程厚安,宋灵杰,高扬,李原强受保护的技术使用者：浙江九洲药业股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/12