一种取代1,2,4-噻二唑5-羧酸衍生物的制备方法与流程

本发明属于有机合成领域，具体地，本发明涉及一种取代1,2,4-噻二唑5-羧酸衍生物的制备方法。

背景技术：

1、取代1,2,4-噻二唑-5-羧酸衍生物是一类重要的有机合成砌块，广泛应用于医药、农药，有机材料的合成中。在医药领域，3-甲基-1,2,4-噻二唑-2(3h)-碳酰肼是合成药物分子非唑尼坦(fezolinetant)的关键中间体，具有重要价值。

2、目前文献报道的取代1,2,4-噻二唑-5-羧酸衍生物的合成方法：

3、wo2013050424a1公开了一种3-甲基以及3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸衍生物的制备方法。该方法以乙酰胺或异丁酰胺、氯羰基亚磺酰氯和氰基甲酸甲酯为原料分制备到3-甲基以及3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸甲酯，随后与水合肼反应制备得到3-甲基以及3-异丙基-1,2,4-噻二唑-5-甲酰肼。

4、

5、该方法收率低，反应副反应多，难以纯化，产品质量差，而且氯羰基亚磺酰氯是危险试剂，存在供应问题，不适合大规模生产。

6、wo2017060488a公布了另一条基于贵金属催化插羰反应的3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-甲酰肼合成路线。该方法以3-甲基-5-溴-1,2,4-噻二唑为起始原料，在贵金属钯和有机磷配体的催化下，与一氧化碳和甲醇反应，制备得到3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸甲酯。

7、该方法用到昂贵的贵金属钯和有机磷配体，另外一氧化碳需要特殊的设备，导致其原料成本和生产成本都很高。

8、

9、wo2020128003a1公布了在强碱丁基锂的作用下3-甲基-5-溴-1,2,4-噻二唑与氯甲酸甲酯反应一步制备得到3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸甲酯。

10、

11、该方法需要在超低温条件下进行，而且收率较低。

12、因此，本领域迫切需要一种原料廉价易得、反应条件温和、具有成本优势和易于工业化生产的取代1,2,4-噻二唑5-羧酸衍生物制备方法。

技术实现思路

1、本发明的一个目的是提供一种反应条件温和、成本低廉、易于工业化生产的取代1,2,4-噻二唑5-羧酸衍生物制备方法。

2、本发明的第一方面，提供了一种式ii所示化合物的制备方法，包括：

3、

4、在惰性溶剂中，在配体和铜盐的存在下，式i所示的化合物与金属氰化物发生偶联反应，得到式ii所示的化合物；

5、式中，

6、x为氯、溴或碘；

7、r为h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-c10芳基。

8、在另一优选例中，r为h、c1-c6烷基。

9、在另一优选例中，r为甲基。

10、在另一优选例中，所述的金属氰化物选自氰化亚铜或氰化锌。

11、在另一优选例中，所述的金属氢化物为氰化亚铜。

12、在另一优选例中，所述的式i所示的化合物选自5-溴-3-甲基-1,2,4-噻二唑和5-氯-3-甲基-1,2,4-噻二唑。

13、在另一优选例中，所述的铜盐选自下组：氧化亚铜、氧化铜、硫酸铜、碳酸铜、噻吩-2-甲酸亚铜、醋酸铜、硝酸铜、乙基乙酰乙酸铜、溴化铜、氯化铜、氰化铜、乙酰丙酮铜、硫氰酸亚铜、碘化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、氰化亚铜，或其组合；较佳地，为碘化亚铜。

14、在另一优选例中，所述的配体具有如下所示的结构：

15、

16、式中，

17、ra、rb、rc、rd和re各自独立地为h、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-c10芳基；

18、rf为h、羟基、取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c1-c6烷氧基、取代或未取代的c6-c10芳基。

19、在另一优选例中，所述配体选自下组：n1,n2-双(4-羟基-2,6-二甲基苯基)草酰胺、n1,n2-双(4-羟基-2,6-二乙基苯基)草酰胺、n1-(4-羟基-2,6-二乙基苯基)-n2-(吡啶-2-基甲基)草酰胺、n1-(4-羟基-2,6-二甲基苯基)-n2-(2-呋喃甲基)草酰胺、n1-(2,6-二甲基苯基)-n2-(吡啶-2-基甲基)草酰胺、n1-(2,6-二甲基苯基)-n2-(苯基甲基)草酰胺、n1,n2-二(2-苯乙基)草酰二胺、n1,n2-双(2,4,6-三甲氧基苯基)草酰胺、n1-(2,4,6-三甲氧基苯基)-n2-(苯基甲基)草酰胺、n1,n2-双(2,4-二甲氧基苯基甲基)草酰胺、n1,n2-双(2,3，4-三甲氧基苯基甲基)草酰胺、n1,n2-双苯基草酰胺、n1-(9-氨基蒽)-n2-(2-甲基吡啶)草酰胺、n1,n2-二(呋喃-2-基甲基)草酰胺、n1,n2-双(2-噻吩甲基)-乙二酰胺，n1-(2-苯基苯基)-n2-苄基草酰胺、n1-(2-呋喃甲基)-n2-(2-甲基-1-萘基)草酰胺、n1-(2-吡啶甲基)-n2-(2-甲基-1-萘基)草酰胺、n1,n2-双(1-萘甲基)-乙二酰胺、n1-(2-甲基-1-萘基)-n2-(苯基甲基)-乙二酰胺，或其组合。

20、在另一优选例中，所述配体选自下组：n1-(2,6-二甲基苯基)-n2-(吡啶-2-基甲基)草酰胺、n1-(2,4,6-三甲氧基苯基)-n2-(苯基甲基)草酰胺，或其组合。

21、在另一优选例中，反应温度为80-160℃；较佳为90-120℃。

22、在另一优选例中，所述的金属氰化物与式i化合物的摩尔比为1-15；较佳为1-8；更佳为1-3。

23、在另一优选例中，所述的金属氰化物与式i化合物的摩尔比为2.22。

24、在另一优选例中，所述的反应还具备下述一个或多个特征：

25、(a)所述的铜盐与式i化合物的摩尔比为0.01-1，较佳地为0.02-0.5；

26、(b)所述的配体与式i化合物的摩尔比为0.01-1，较佳地为0.02-0.5；

27、(c)所述的惰性溶剂与式i化合物的摩尔比为1-20；较佳地为5-12；

28、(d)所述的惰性溶剂选自下组：水、c2-c8醚类溶剂、酰胺类溶剂、砜类溶剂、c1-c8醇类溶剂、c2-c8酮类溶剂、c1-c6腈类溶剂，或其组合；

29、(e)反应时间为5-24小时，较优为10-20小时。

30、在另一优选例中，所述的铜盐与式i化合物的摩尔比为0.02-0.05。

31、在另一优选例中，所述的配体的用量为式i化合物的0.02-0.05。

32、在另一优选例中，所述的惰性溶剂与式i化合物的摩尔比为6-10。

33、在另一优选例中，所述的c2-c8醚类溶剂选自下组：四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃，乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚，或其组合。

34、在另一优选例中，所述的c2-c8酮类溶剂选自下组：丙酮、2-丁酮、甲基异丙基酮、n-甲基吡咯烷酮，或其组合。

35、在另一优选例中，所述的c1-c8醇类溶剂选自下组：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇，或其组合。

36、在另一优选例中，所述的酰胺类溶剂选自下组：n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)，或其组合。

37、在另一优选例中，所述的砜类溶剂选自下组：二甲基亚砜(dmso)、环丁砜，或其组合。

38、在另一优选例中，所述的c1-c6腈类溶剂为乙腈。

39、在另一优选例中，所述的惰性溶剂选自下组：n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n-二甲基乙酰胺(dma)、二甲基亚砜(dmso)、n-甲基吡咯烷酮、环丁砜、乙腈，或其组合。

40、在另一优选例中，所述的反应还包括纯化步骤：反应结束后，过滤，用第一溶剂萃取滤液，浓缩后，即得纯化的式ii所示的化合物。

41、在另一优选例中，所述的第一溶剂选自下组：正庚烷、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚，或其组合；较佳地为乙酸乙酯。

42、在本发明的第二方面，提供了一种式iii所示的取代1,2,4-噻二唑5-羧酸衍生物制备方法，包括：

43、

44、(i)用本发明第一方面所述的式ii所示化合物的制备方法，得到式ii化合物；

45、(ii)所述式ii所示化合物与碱发生水解反应，得到式iii所示的取代1,2,4-噻二唑5-羧酸衍生物。

46、在另一优选例中，所述的碱选自下组：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙，或其组合；较佳地为氢氧化钠。

47、在另一优选例中，所述的水解反应结束后，用酸调节ph至4-6，降温过滤得到纯化的式iii所示化合物。

48、在另一优选例中，所述酸选自h2so4和hcl；较佳地为1n盐酸。

49、在另一优选例中，所述水解反应的反应溶剂选自下组：水、c1-c6醇类溶剂、c2-c6醚类溶剂，或其组合。

50、在另一优选例中，所述水解反应的反应溶剂选自下组：水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环，或其组合；较佳地为乙醇。

51、在另一优选例中，所述的碱与式ii化合物的摩尔比为1-10；较佳地为1-2。

52、在另一优选例中，所述的水解反应的温度为10-80℃，较佳地为30-40℃。

53、在另一优选例中，所述的水解反应的时间为10-20h；较佳地为14-18h。

54、在本发明的第三方面，提供了一种式iv所示化合物的制备方法，包括：

55、

56、(a)用本发明第二方面所述的制备方法，得到式iii化合物；

57、(b)在缩合剂的存在下，所述的式iii化合物发生缩合反应，用水合肼淬灭反应，纯化后，得到式iv所示化合物。

58、在另一优选例中，所述的缩合剂选自下组：二氯亚砜、草酰氯、cdi、edci、hatu、t3p，或其组合；较佳地为二氯亚砜。

59、在另一优选例中，所述的缩合反应的溶剂选自下组：二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，或其组合；较佳地为二氯甲烷。

60、在另一优选例中，所述的缩合剂与式iii所示化合物的摩尔比为1.0-5.0，较佳地为1.0-2。

61、在另一优选例中，所述的水合肼与式iii化合物的摩尔比为1.0-8.0；较佳地为2.0-3.0。

62、在另一优选例中，所述的缩合反应的温度为0-10℃，较佳地为0-5℃。

63、在本发明的第四方面，提供了一种式iv所示化合物的用途，用于制备非唑尼坦(fezolinetant)。

64、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

65、本现有技术相比，本发明具有以下优点：

66、1.本发明的方法以铜盐和配体作为催化体系，催化体系价格低廉、催化效率高。

67、2.本发明的方法操作工艺简单、成本低廉、产物易于纯化、收率高，适合工业化生产。