一种利用固定床反应器连续制备咪达唑仑中间体的方法与流程

本发明属于医药，涉及利用固定床反应器连续制备咪达唑仑中间体的方法。

背景技术：

1、咪达唑仑是一种临床上广泛应用的苯二氮类镇静催眠药，咪达唑仑具有典型的苯二氮类药理活性，可产生抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥及肌肉松弛作用，临床上用于治疗失眠症，亦可用于外科手术或诊断检查时作诱导睡眠用，无耐药性和戒断症状或反跳，毒性小，安全范围大。

2、[7-氯-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂-2-基]甲胺是制备咪达唑仑原料药的重要中间体。

3、传统工业化制备[7-氯-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂-2-基]甲胺的方法中使用的反应器为带搅拌的高压反应釜，反应方式为间歇操作方式，反应在高压下进行。对于[7-氯-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂-2-基]甲胺的制备过程，是将7-氯-5-(2-氟苯基)-2-(硝基亚甲基)-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂溶于溶剂进行氢化反应，为气-液反应体系，反应过程中存在气液传质障碍，为了促进反应体系中传质的进行，需要加入催化剂且在高压的反应条件下进行，反应需要在反应物与氢气有充分接触下才能发生，而釜式反应器中的桨式搅拌作用难以实现理想的气液相间传质，且催化剂在反应釜中不能充分利用，造成催化剂利用率低，反应时间长，产率和转化率都不理想。另外，此反应为高压加氢的放热反应，对于在高压条件下以间歇方式操作的搅拌反应器，其换热面积小，换热能力低，决定了其稳定控温效果差，“飞温”风险高，安全性差。

4、中国专利cn 114685385 a公开了以7-氯-5-(2-氟苯基)-2-(硝基亚甲基)-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂为原料，制备咪达唑仑中间体[7-氯-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂-2-基]甲胺的方法，在使用thf/meoh作溶剂时，反应转化率低至不到10％，最高也仅37.13％，将溶剂替换为dmf时，反应转化率有所提高，但最高为83.56％，最低为60.43％，反应时间均较长，为24小时。

5、本发明使用固定床反应器替换传统的高压反应釜，利用连续流固定床反应技术进行氢化反应连续化合成[7-氯-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂-2-基]甲胺，出乎意料地解决了现有技术存在的上述问题。本发明的方法极大地改善了传质传热问题，制备灵活且安全性能高，能严格控制反应过程的温度和停留时间，节省反应时间，提高氢气和催化剂利用率，反应产物的转化率和收率均有了较大地提高，有利于工业化大生产。

技术实现思路

1、本发明公开了一种利用固定床反应器连续化制备[7-氯-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂-2-基]甲胺的方法，包括：

2、步骤1：将7-氯-5-(2-氟苯基)-2-(硝基亚甲基)-2,3-二氢-1h-[1,4]苯并二氮杂用有机溶剂溶解；

3、步骤2：将催化剂装载到固定床反应器中，连接好各部件及其之间的连接管路，开启制冷加热循环器，对预热器和反应器进行加热并控制温度；

4、步骤3：将步骤1的混合溶液泵入预热器，经预热后流入反应器内，向反应器内通入惰性气体，排尽反应器中的空气后，切换为氢气通入，控制反应器内压力和温度，反应结束后料液进入分离器进行气液分离。

5、进一步地，步骤1中有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的任意一种或多种，优选甲醇和四氢呋喃。

6、进一步地，步骤1中有机溶剂为甲醇和四氢呋喃，其中7-氯-5-(2-氟苯基)-2-(硝基亚甲基)-2,3-二氢-1h-[1,4]苯并二氮杂、四氢呋喃、甲醇摩尔比为1:(40-70):(40-70)，优选为1:50:50。

7、进一步地，步骤2中所述催化剂选自雷尼镍、钯碳中的任意一种，优选雷尼镍。

8、进一步地，步骤2中预热器和反应器控制温度为25～45℃。

9、进一步地，步骤2中，所述催化剂相对于反应区容积的装载比例为0.300～1.500g/ml，优选0.500～1.200g/ml，优选1.020～1.108g/ml。

10、进一步地，步骤3中，所述混合溶液泵入流速为10～50ml/min，优选15～30ml/min，优选18～25ml/min，更优选20ml/min。

11、进一步地，步骤3中，控制反应器内温度为25～45℃。

12、进一步地，步骤3中，控制反应器内压力为0.5～3.0mpa，优选1.0～2.0mpa，更优选1.6～1.9mpa。

13、进一步地，步骤3中，反应时间为35-50s，优选40s。

14、进一步地，所述固定床反应设备含有气体回收装置。

15、进一步地，还包括催化剂的回收步骤：反应结束后将催化剂使用有机溶剂进行洗涤，惰性气体吹干后，循环使用。

16、进一步地，还包括氢气的回收步骤：气液分离所得氢气经过气体回收装置处理后，再次通入反应器中进行反应。进一步地，所述的固定床反应设备包括预热器、反应器、分离器。

17、本发明提供的在连续流固定床反应设备中以连续反应方式进行7-氯-5-(2-氟苯基)-2-(硝基亚甲基)-2,3-二氢-1h-[1,4]苯并二氮杂的氢化反应过程中，由计量泵将原料打入固定床反应系统，反应温度由调节制冷加热循环器精确控制，反应过程中，通过调节计量泵的流量来改变物料反应停留时间，通过压力表实时监控测得反应体系内的压力，原料混合溶液泵入预热器，经预热后流入反应器内，向反应器内通入惰性气体，排尽反应器中的空气后，切换为氢气通入，控制反应器内压力和温度，进行反应，结束后料液进入分离器进行气液分离，原料转化率高达100％，产率高达90％。

18、本发明与现有技术相比较有以下主要优势：

19、1、本发明采用一种连续化制备方法，反应时间从传统的数小时缩短到几十秒，制备周期短，反应过程更加稳定并显著提高了反应效率，最终反应物转化率和产物的产率都很高。

20、2、本发明采用固定床反应器可加强传质、传热性能，保持反应器内温度恒定，避免飞温现象，且使用气体回收装置，可以使氢气循环使用，不仅保证反应过程的安全性，还提高了氢气利用率。

21、3、本发明采用固定床反应器固定催化剂，与现有技术的催化剂桶装洗涤相比，安全性提高，且节约洗涤溶剂，另外催化剂可重复使用，提高催化剂的利用率。

22、4、本发明操作简便，适用范围广，制备灵活，可通过反应装置的并联搭建进行扩大生产。

技术特征：

1.一种利用固定床反应器连续化制备[7-氯-5-(2-氟苯基)-2,3-二氢-1h-1,4-苯并二氮杂-2-基]甲胺的方法，包括：

2.一种如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1中有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的任意一种或多种，优选甲醇和四氢呋喃。

3.一种如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中所述催化剂选自雷尼镍、钯碳中的任意一种，优选雷尼镍。

4.一种如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中预热器和反应器控制温度为25～45℃。

5.一种如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2中，所述催化剂相对于反应区容积的装载比例为0.300～1.500g/ml。

6.一种如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中，所述混合溶液泵入流速为10～50ml/min。

7.一种如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中，控制反应器内温度为25～45℃。

8.一种如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3中，控制反应器内压力为0.5～3.0mpa。

9.一种如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述固定床反应设备含有气体回收装置。

10.一种如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括(a)催化剂的回收步骤：反应结束后将催化剂使用有机溶剂进行洗涤，惰性气体吹干后，循环使用；和/或(b)氢气的回收步骤：气液分离所得氢气经过气体回收装置处理后，再次通入反应器中进行反应。

技术总结发明公开了一种利用固定床反应器连续制备咪达唑仑中间体[7‑氯‑5‑(2‑氟苯基)‑2,3‑二氢‑1H‑1,4‑苯并二氮杂‑2‑基]甲胺的方法，主要是以7‑氯‑5‑(2‑氟苯基)‑2‑(硝基亚甲基)‑2,3‑二氢‑1H‑[1,4]苯并二氮杂为原料，四氢呋喃和甲醇混合液为溶剂，催化加氢，在固定床反应设备内连续地完成中间体的制备过程，该方法能严格控制反应过程的温度和停留时间，节省反应时间，提高氢气和催化剂利用率，提高反应产物的收率和纯度，有利于工业化大生产。技术研发人员：王玲伟,许向阳,朱立春,孙小杰,李欣,文佺佺,项建涵,张海垚受保护的技术使用者：江苏恩华药业股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/12