和厚朴酚与染料木素配伍的新用途

本发明属于生物医药，具体涉及和厚朴酚与染料木素配伍在制备防治放射性肠损伤的药物中的应用，以及一种用于防治放射性肠损伤的药物。

背景技术：

1、随着核医学、放射医学诊疗技术的迅速发展及广泛应用，人们与放射线接触的机会增多，遭受辐射损伤的可能性也随之增加。电离辐射造成人体损伤的机制主要有直接损伤和间接损伤两种，直接损伤包括电离辐射的高能射线和粒子穿透机体时造成生物大分子的电离，导致dna断裂、蛋白质变性、磷脂分子变性等。间接损伤主要由电离辐射的高能射线和粒子电离体内的水分子产生自由电子，使得体内活性氧(reactive oxygen species，ros)的水平增加，例如过氧化氢(h2o2)和羟自由基(·oh)等，而体内过多的ros会攻击dna中碱基、核糖，同时破坏细胞内氧化还原平衡造成细胞氧化损伤，导致线粒体呼吸链断裂，这些变化最终引起细胞的凋亡。

2、研究表明，电离辐射引起的机体放射性损伤是全身性的反应，几乎身体所有的器官和系统均发生病理改变。肠道对电离辐射特别敏感，电离辐射导致的放射性肠损伤(radiation-induced intestinal injury，riii)会引起呕吐、体重减轻、厌食、脱水、腹泻、感染等副作用，严重时还可能发生感染性休克导致死亡。riii发展的基本机制非常复杂，可分为两个阶段：粘膜破坏和随后的炎症。在急性期，由于紧密连接蛋白表达减少和上皮细胞死亡导致粘膜破裂而引发炎症，同时受损的血管内皮刺激细胞因子、趋化因子和生长因子的分泌以及粘附分子的表达，单核细胞的额外募集和常驻肥大细胞的激活刺激促炎和促纤维化介质il-1β、il-6、tgf-β和tnf-α的产生。此外，过量且持续的ros生成也会损害细胞。总之，肠道组织对辐射的反应是由细胞死亡以及氧化和炎症因子的激活介导的。

3、辐射损伤保护药物是指在辐射暴露威胁之前预先使用的、能够降低辐射损害的保护性药物。尽管过去的研究取得了一些进展，但对辐射损伤的确切机制尚未完全阐明，临床上也缺少全面的治疗对策来应对辐射损伤，至今仍没有单一、有效的放射防护剂。现有的辐射损伤保护药物主要是通过促进dna损伤修复、抑制细胞凋亡、清除体内自由基等途径发挥作用，例如，辐射防护剂氨磷汀(amifostine)。然而，其存在降低血压，引起恶心、呕吐等不良反应的问题，致使其应用受限。

4、目前，寻找副作用更小的抗辐射药物已成为研究的热点。其中，天然物质具有低毒、作用广泛，靶向多器官、多靶点降低辐射损伤的优点。因此，从天然中草药中探寻高效、低毒的药剂具有重要意义。相对于单一活性成分，中药复方具有多成分、多途径、多层次、多靶点发挥药理作用的优势。临床证实，药物配伍组合可以产生协同作用，增强彼此的疗效，同时减少疾病对单一药物的耐药性，针对不同机制的药物还能使治疗不仅仅是单一药物的作用。此外，具有协同增效作用的药物配伍还能降低用药剂量和药物毒性，达到每种药物的剂量减少且毒副作用降低的效果，这对于长期治疗的患者尤为重要。并且，在多种病因或疾病机制同时存在的情况下，单一药物多数无法完全应对，而药物组合可以针对多种病因或机制进行干预，提高治疗的成功率。研究表明，暴露于电离辐射后的氧化损伤是持续伤害的关键原因，而自由基是持续氧化应激状态的触发因素。目前，尚未出现将具有抗辐射作用的药物配伍组合用于防治电离辐射导致的放射性肠损伤的报道，也未将药物组合用于制备防治电离辐射导致的放射性肠损伤的药物制剂出现。

技术实现思路

1、本发明主要解决的技术问题是提供一种用于防治放射性肠损伤的药物，以及和厚朴酚与染料木素配伍在制备防治放射性肠损伤的药物中的应用。

2、为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

3、和厚朴酚与染料木素配伍的新用途，所述用途为：和厚朴酚与染料木素配伍在制备防治放射性肠损伤的药物中的应用。

4、和厚朴酚(honokiol，hk)是一种天然化合物，主要从中药药材厚朴中提取。和厚朴酚具有多种生物医学功效，包括抗炎、抗氧化、抗肿瘤、镇静、神经保护等。已有研究提示，和厚朴酚可能具有一定的抗辐射作用，推测可通过减少自由基的生成、降低氧化应激损伤及炎症等方式减轻辐射引起的细胞损伤和组织损伤。

5、染料木素(genistein，gen)是一种天然的植物化合物，属于黄酮类化合物，主要存在于大豆、红豆、黑豆等植物中。已有研究表明，染料木素具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等作用。此外，染料木素还具有一定的抗辐射作用，能够减轻辐射对身体组织的损伤，保护细胞免受辐射引起的dna直接损伤和氧化应激引起的损伤。

6、作为本发明一种优选的实施方案，所述和厚朴酚与染料木素的质量比为1-2：1-4。

7、作为本发明一种优选的实施方案，所述应用为：和厚朴酚与染料木素配伍在制备降低辐照后肠道细胞氧化应激损伤的药物中的应用。

8、具体的，所述应用包括但不限于以下一个或多个方面：

9、(1)和厚朴酚与染料木素配伍在制备抑制辐照后肠道细胞凋亡的药物中的应用；

10、(2)和厚朴酚与染料木素配伍在制备降低辐照后肠道细胞内活性氧水平的药物中的应用；

11、(3)和厚朴酚与染料木素配伍在制备减少辐照后肠道细胞dna损伤的药物中的应用。

12、作为本发明一种优选的实施方案，所述应用为：和厚朴酚与染料木素配伍在制备促进辐照后肠道损伤修复的药物中的应用。

13、具体的，所述应用包括但不限于以下一个或多个方面：

14、(1)和厚朴酚与染料木素配伍在制备改善辐照后肠道缩短的药物中的应用；

15、(2)和厚朴酚与染料木素配伍在制备改善辐照后肠道结构受损的药物中的应用。

16、所述肠道结构受损包括但不限于绒毛受损(如小肠绒毛变短)、隐窝数目减少等。

17、作为本发明一种优选的实施方案，所述应用为：和厚朴酚与染料木素配伍在制备改善辐照后个体生存状况的药物中的应用。

18、具体的，所述应用包括但不限于以下一个或多个方面：

19、(1)和厚朴酚与染料木素配伍在制备提高辐照后个体生存率的药物中的应用；

20、(2)和厚朴酚与染料木素配伍在制备延长辐照后个体生存期的药物中的应用。

21、一种用于防治放射性肠损伤的药物，所述药物的药效成分包括和厚朴酚和染料木素。

22、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物中和厚朴酚与染料木素的质量比为1-2：1-4。

23、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物中和厚朴酚和染料木素的总含量为药效量，在0.01wt％-99.99wt％范围内取值。

24、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物中还包括其他药效成分，包括但不限于防治放射性肠损伤的药效成分、消除或降低药物毒副作用的药效成分等。

25、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物中还包括药学上可接受的载体，包括但不限于溶剂、赋形剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂等。

26、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的剂型为药剂学上可接受的剂型，包括但不限于粉针剂、注射液、片剂、丸剂、胶囊剂、喷雾剂、分散液等。

27、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的给药途径为药剂学上可接受的途径，包括但不限于口服、皮内、皮下、肌内、腹膜内、静脉内，以及经皮、鼻内或口腔吸入等。

28、作为本发明一种优选的实施方案，所述药物的剂量为药剂学上可接受的剂量。

29、本发明的有益效果：

30、本发明提供一种用于防治放射性肠损伤的药物，以及和厚朴酚与染料木素配伍在制备防治放射性肠损伤的药物中的应用。本发明通过细胞实验证实，和厚朴酚hk与染料木素gen配伍在人肠上皮细胞(hiec)中显示出辐射保护作用，通过减少辐照诱导的细胞凋亡、ros生成以及dna损伤，降低细胞辐照后的氧化应激损伤。同时，和厚朴酚hk与染料木素gen配伍在体内实验中也表现出辐射防护作用，和厚朴酚hk与染料木素gen配伍治疗能够延长受辐射小鼠的存活时间，抵抗辐照后的小肠绒毛变短，改善小肠肠道结构，促进riii的上皮损伤修复。因此，将和厚朴酚hk与染料木素gen配伍可以制备预防和/或治疗放射性肠损伤的药物，相较现有方法是一种积极有效的防治ir诱导的肠道损伤的策略。