用作植入物的可负载多孔结构的制作方法

本文提供具有预先形成的孔的结构，其可负载药物物质，并植入患者体内，以长时间释放药用物质，以及制造和使用所述结构的方法。

背景技术：

1、许多患者需要长期规律地给予药物或药用物质。通过口服或者需要频繁施用的其它途径长期施用药物可能引起多种问题。对延长的给药方案的依从性可能常常是不方便的或困难的。例如，认知功能受损(由于阿尔茨海默病或其它病患导致的)的患者可能无法可靠地自己施用药物，需要护理人员，以确保正确摄入药物。此外，对于具有特定适应证的患者，肠内药物递送有时难以耐受或者被禁止。频繁或定期施用(例如通过每日口服和舌下递送)可能导致药物在初次施用后迅速达到血药浓度峰值，然后在下次施用前急剧下降。静脉药物输送需要训练有素的人员进行给药，并且对于长时间的门诊治疗是不适用的。

2、用于药物递送的植入物可以克服药物口服、舌下或静脉内施用的多种问题。这些可植入装置可以产生长期、持续的药物递送，确保不依赖于患者的依从性，维持稳定的血药水平，并且减少意外使用、滥用或转移出售的可能性。通过植入含有包封在聚合物基质中的化合物的装置，可以在延长的持续时间内在体内连续释放化合物。用于连续药物释放的可植入聚合物装置的实例描述于例如美国专利号4,883,666；5,114,719；和5,601,835。patel等人的美国专利号7,736,665、美国专利申请公开号2004/0033250、2007/0275031和2008/0026031以及kleppner等人2006j.pharm.pharmacol.58:295-302描述了一种可植入装置，其包含与乙烯-乙酸乙烯酯(eva共聚物)共混的丁丙诺啡。patel等人的美国专利申请公开号2005/0031668描述了一种用于持续释放纳美芬的可植入聚合物装置。patel等人的美国专利申请公开号2005/0031667描述了一种用于缓释多巴胺激动剂的可植入聚合物装置。另外的药物递送装置包括涂有包含药物的组合物的支架。harish的美国专利号6,506,437、claude的美国专利号7,364,748和hossainy的美国专利号7,384,660中描述了多种装置和包衣。美国专利号3,625,214描述了一种用于延长药物递送的药物递送装置，其以螺旋形或“果冻卷”方式制造。美国专利号3,926,188描述了一种三层层压药物分配器，其包含分散在聚合物基质中的低水溶性结晶药物的核心层，该层插入在由药物释放速率控制聚合物制成的外层之间。美国专利号5,683,719描述了一种控释组合物，其包含活性材料和赋形剂的挤出核心，该核心用水不溶性包衣涂覆。

3、本公开书描述适用于多种应用的可负载植入物。

技术实现思路

1、文中公开了制备可负载多孔结构的方法，该方法包括挤出生物相容的基质材料和致孔剂的混合物，以形成基质材料-致孔剂挤出物；并从挤出物中除去致孔剂，以形成可负载的多孔结构。基质材料可包含聚合物，例如不可生物降解的聚合物。基质材料可选自聚丙烯酸酯类、琼脂糖、藻酸盐、纤维素醚、胶原、含有聚(乙二醇)和聚对苯二甲酸丁二酯片段的共聚物(peg/pbt)(polyactive(tm))、聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、其与聚(乙二醇)、其衍生物和混合物的共聚物、葡聚糖、右旋糖、弹性蛋白、环氧化物、乙烯乙酸乙烯酯(eva共聚物)、含氟聚合物、明胶、羟丙基甲基纤维素、马来酸酐共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素、非水溶性乙酸纤维素、非水溶性壳聚糖、非水溶性羟乙基纤维素、非水溶性羟丙基纤维素、肽、plla-聚乙醇酸(pga)共聚物(也称为聚-l-乳酸-共-乙醇酸或plga)、聚(l-乳酸)、聚(甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(海藻酸)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬氨酸)、聚(谷氨酸苄酯)、聚(β-羟基丁酸酯)、聚(己内酯)、聚(d,l-乳酸)、聚(d,l-丙交酯)(pla)、聚(d,l-丙交酯-共-己内酯)(pla/pcl)和聚(乙交酯-共-己内酯)(pga/pcl)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)(pla/pga)、聚(醚氨基甲酸乙酯脲)[poly(etherurethane urea)]、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(乙二醇)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(谷氨酸)、聚(谷氨酸-共-谷氨酸乙酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)(pga/ptmc)、聚(羟基丙基甲基丙烯酰胺)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(亮氨酸)、聚(亮氨酸-共-羟基乙基谷氨酰胺)、聚(l-丙交酯-共-d,l-丙交酯)(plla/pla)、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)(plla/pga)、聚(赖氨酸)、聚(原酸酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)[poly(oxaamides)]、聚(氧杂酯)[poly(oxaesters)]、聚(磷酸酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(丙二醇)、聚(吡咯)、聚(叔丁氧基-羰基甲基谷氨酸酯)、聚(四亚甲基二醇)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(脲)、聚(氨基甲酸乙酯)、聚(氨基甲酸乙酯-脲)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯醇-共-乙酸乙烯酯)、高分子量聚(乙烯基吡咯烷酮)(pvp)、聚[(97.5％二甲基-三亚甲基碳酸酯)-共-(2.5％三亚甲基碳酸酯)]、聚丙烯酸、聚环氧烷、聚酰胺、聚己内酯(pcl)、聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)共聚物(phbv)、聚己内酯(pcl)、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚缩酚酸肽(polydepsipeptides)、聚二烷酮(pds)、聚酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷(peo)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚乙醇酸及其共聚物和混合物，聚(l-丙交酯)(plla)、聚乙醇酸[聚乙交酯(pga)]、聚羟基丁酸酯(phbt)和聚羟基丁酸酯的共聚物、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸、聚烯烃、聚磷腈聚合物、聚富马酸丙二醇酯、多糖、透明质酸、聚四氟乙烯(ptfeteflon(r))、聚氨酯(polyurethanes)、硅酮、酪氨酸衍生的聚芳酯、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、酪氨酸衍生的聚亚氨基碳酸酯、酪氨酸衍生的聚膦酸酯、聚氨酯橡胶、聚酰胺、脂族聚碳酸酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚草酸亚烷基二醇酯、聚酸酐、聚羧酸、聚酯、聚(羟基丁酸酯)、聚酰亚胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚己内酯(pcl)、聚d,l-乳酸(dl-pla)、聚二烷酮、聚(乙醇酸)、聚-l-乳酸(l-pla)、聚-l-乳酸-共-乙醇酸(plga)、聚原酸酯、聚磷腈和聚磷酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、纤维素酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮、abs树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂、羧甲基纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、赛璐玢(cellophane)、纤维素丁酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维素乙酸酯、纤维素醚、纤维素硝酸酯、纤维素丙酸酯、乙烯基单体彼此和与烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚丙烯腈、聚酰胺、尼龙66、聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯(polyphosphoester urethane)、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯、基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物(商品名为solef(tm)或kynar(tm))、聚偏氟乙烯(pvdf)、聚(偏乙烯-共-六氟丙烯)(pvdf-共-hfp)、聚偏氯乙烯、人造纤维(rayon)、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物、聚氯乙烯、所述聚合物与聚(乙二醇)(peg)的共聚物、聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、聚(酸酐)、聚(d,l-乳酸)、聚(d,l-丙交酯)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯)、聚(l-乳酸)、聚(l-丙交酯)、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)、聚(氧杂酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的芳基化物)、所述聚合物与聚(乙二醇)(peg)的共聚物、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(eva)、聚乙烯醇、聚氨酯、基于聚碳酸酯的聚氨酯，及上述任何两者或更多者的任何组合或混合物。基质材料可以是乙烯乙酸乙烯酯(eva)。

2、致孔剂可以包含选自下述的物质：烷基纤维素、羟基烷基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、脂肪酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、亚油酸、生物相容的盐、氯化钠、氯化钙、磷酸钠、固态有机酸、柠檬酸、可溶性聚合物和低分子量聚乙烯吡咯烷酮(lowmw pvp)。致孔剂可包含乙基纤维素和甲基纤维素。

3、除去挤出物中的致孔剂可包括用流体处理挤出物，以除去致孔剂，例如通过用流体洗涤挤出物或者将挤出物浸于流体中。流体可包括水、盐水、含水缓冲液、醇、乙醇、异丙醇或超临界二氧化碳。在一些实施方案中，至少将大约50％流体可接近的致孔剂从挤出物中除去。在一些实施方案中，致孔剂不是药物活性物质或药物。

4、本公开还提供通过文中公开的任何方法例如上述方法制成的可负载多孔结构。

5、本公开还提供一种制备负载的多孔结构的方法，其包含通过本文公开的任何方法例如上述方法形成可负载的多孔结构；将有效负载溶液装载到可负载多孔结构的孔中，其中有效负载溶液包含溶剂、药用物质以及任选的赋形剂；并从可负载多孔结构中除去溶剂，以形成负载的多孔结构。可以重复装载和去除的步骤，直到负载的多孔结构包含预定量的药用物质和任选的赋形剂。药用物质可包括选自蛋白质和核酸的物质。任选的赋形剂可包括糖醇、甘露醇、甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿拉伯糖醇、核糖醇、木糖醇、岩藻糖醇、半乳糖醇、艾杜糖醇、肌醇、山梨糖醇、庚七醇(volemitol)、异麦芽酮糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、可生物降解的聚合物或聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)。

6、本公开还提供通过文中公开的任何方法例如上述方法制成的负载的多孔结构。

7、本公开书还提供可负载多孔结构，其中通过下述方法制备所述结构，所述方法包括挤出生物相容的基质材料和致孔剂的混合物，以形成基质材料-致孔剂挤出物；并从挤出物中除去致孔剂，以形成可负载多孔结构。可将药用物质装载到可负载多孔结构的孔中，以形成负载的多孔结构。在加载到可负载多孔结构的孔中之前，可任选地将药用物质与赋形剂混合。

8、可负载多孔结构或负载的多孔结构的基质材料可以是聚合物。可负载多孔结构或负载的多孔结构的基质材料可以是不可生物降解的聚合物。基质材料可包含选自下述的材料：聚丙烯酸酯类、琼脂糖、藻酸盐、纤维素醚、胶原、含有聚(乙二醇)和聚对苯二甲酸丁二酯片段的共聚物(peg/pbt)(polyactive(tm))、聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、其与聚(乙二醇)、其衍生物和混合物的共聚物、葡聚糖、右旋糖、弹性蛋白、环氧化物、乙烯乙酸乙烯酯(eva共聚物)、含氟聚合物、明胶、羟丙基甲基纤维素、马来酸酐共聚物、甲基纤维素和乙基纤维素、非水溶性乙酸纤维素、非水溶性壳聚糖、非水溶性羟乙基纤维素、非水溶性羟丙基纤维素、肽、plla-聚乙醇酸(pga)共聚物(也称为聚-l-乳酸-共-乙醇酸或plga)、聚(l-乳酸)、聚(甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-羟基乙酯)、聚(丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(丙烯酰胺)、聚(海藻酸)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(天冬氨酸)、聚(谷氨酸苄酯)、聚(β-羟基丁酸酯)、聚(己内酯)、聚(d,l-乳酸)、聚(d,l-丙交酯)(pla)、聚(d,l-丙交酯-共-己内酯)(pla/pcl)和聚(乙交酯-共-己内酯)(pga/pcl)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)(pla/pga)、聚(醚氨基甲酸乙酯脲)[poly(etherurethaneurea)]、聚(谷氨酸乙酯-共-谷氨酸)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(乙二醇)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(谷氨酸)、聚(谷氨酸-共-谷氨酸乙酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)(pga/ptmc)、聚(羟基丙基甲基丙烯酰胺)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(亮氨酸)、聚(亮氨酸-共-羟基乙基谷氨酰胺)、聚(l-丙交酯-共-d,l-丙交酯)(plla/pla)、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)(plla/pga)、聚(赖氨酸)、聚(原酸酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)[poly(oxaamides)]、聚(氧杂酯)[poly(oxaesters)]、聚(磷酸酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(丙二醇)、聚(吡咯)、聚(叔丁氧基-羰基甲基谷氨酸酯)、聚(四亚甲基二醇)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(脲)、聚(氨基甲酸乙酯)、聚(氨基甲酸乙酯-脲)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯醇-共-乙酸乙烯酯)、高分子量聚(乙烯基吡咯烷酮)(pvp)、聚[(97.5％二甲基-三亚甲基碳酸酯)-共-(2.5％三亚甲基碳酸酯)]、聚丙烯酸、聚环氧烷、聚酰胺、聚己内酯(pcl)、聚(羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯)共聚物(phbv)、聚己内酯(pcl)、聚己内酯共-丙烯酸丁酯、聚缩酚酸肽(polydepsipeptides)、聚二烷酮(pds)、聚酯、聚乙二醇、聚环氧乙烷(peo)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)、聚乙醇酸及其共聚物和混合物，聚(l-丙交酯)(plla)、聚乙醇酸[聚乙交酯(pga)]、聚羟基丁酸酯(phbt)和聚羟基丁酸酯的共聚物、聚亚氨基碳酸酯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸、聚烯烃、聚磷腈聚合物、聚富马酸丙二醇酯、多糖、透明质酸、聚四氟乙烯(ptfe teflon(r))、聚氨酯(polyurethanes)、硅酮、酪氨酸衍生的聚芳基化合物、酪氨酸衍生的聚碳酸酯、酪氨酸衍生的聚亚氨基碳酸酯、酪氨酸衍生的聚膦酸酯、聚氨酯橡胶、聚酰胺、脂族聚碳酸酯、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚草酸亚烷基二醇酯、聚酸酐、聚羧酸、聚酯、聚(羟基丁酸酯)、聚酰亚胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚己内酯(pcl)、聚d,l-乳酸(dl-pla)、聚二烷酮、聚(乙醇酸)、聚-l-乳酸(l-pla)、聚-l-乳酸-共-乙醇酸(plga)、聚原酸酯、聚磷腈和聚磷酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、纤维素酯、聚对苯二甲酸丁二酯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚醚酮、聚乙烯-共-四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚烯烃、聚丙烯、聚砜、聚四氟乙烯、聚氨酯、聚氯乙烯、聚偏氟乙烯、硅酮、abs树脂、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、醇酸树脂、羧甲基纤维素、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、赛璐玢(cellophane)、纤维素丁酸酯、纤维素乙酸丁酸酯、纤维素乙酸酯、纤维素醚、纤维素硝酸酯、纤维素丙酸酯、乙烯基单体彼此和与烯烃的共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、环氧树脂、乙烯乙烯醇共聚物、聚(癸二酸甘油酯)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚(羟基戊酸酯)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(富马酸丙二醇酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚丙烯腈、聚酰胺、尼龙66、聚己内酰胺、聚碳酸酯、聚氰基丙烯酸酯、聚二烷酮、聚酯、聚醚、聚酰亚胺、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物、聚甲醛、聚磷酸酯氨基甲酸酯(polyphosphoesterurethane)、聚乙烯酮、聚乙烯基芳族化合物、聚苯乙烯、聚乙烯酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醚、聚乙烯基甲基醚、聚偏卤乙烯、基于偏氟乙烯的均聚物或共聚物(商品名为solef(tm)或kynar(tm))、聚偏氟乙烯(pvdf)、聚(偏乙烯-共-六氟丙烯)(pvdf-共-hfp)、聚偏氯乙烯、人造纤维(rayon)、人造纤维-三乙酸酯、硅酮、卤代乙烯聚合物和共聚物、聚氯乙烯、所述聚合物与聚(乙二醇)(peg)的共聚物、聚(乳酸)和乙醇酸的共聚物、聚(酸酐)、聚(d,l-乳酸)、聚(d,l-丙交酯)、聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(碳酸亚乙酯)、聚(乙醇酸)、聚(乙交酯)、聚(l-乳酸)、聚(l-丙交酯)、聚(l-丙交酯-共-乙交酯)、聚(原酸酯)、聚(氧杂酰胺)、聚(氧杂酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(碳酸亚丙酯)、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的亚氨基碳酸酯)、聚(酪氨酸衍生的芳基化物)、所述聚合物与聚(乙二醇)(peg)的共聚物、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)(eva)、聚乙烯醇、聚氨酯、基于聚碳酸酯的聚氨酯，及上述任何两者或更多者的任何组合或混合物。基质材料可以是乙烯乙酸乙烯酯(eva)。

9、用于可负载多孔结构的致孔剂可以包含选自下述的物质：烷基纤维素、羟基烷基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、脂肪酸、硬脂酸、棕榈酸、肉豆蔻酸、亚油酸、生物相容的盐、氯化钠、氯化钙、磷酸钠、固态有机酸、柠檬酸、可溶性聚合物和低分子量聚乙烯吡咯烷酮(low mw pvp)。在一些实施方案中，致孔剂不是药学活性物质或药物。