一种阿普米司特片及其制备方法与流程

本发明涉及一种阿普米司特片及其制备方法，属于医药领域。

背景技术：

1、阿普米司特是一种小分子磷酸二酯酶-4(pde-4)抑制剂，能够调节胞内促炎与抗炎因子作用，减轻关节肿胀并改善关节部位生理机能。阿普米司特原料为白色至类白色结晶性粉末，熔点为153.0℃-156.0℃，几乎无引湿性，在乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜中易溶，在甲醇中极微溶解，在水、乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚中几乎不溶，属于典型的难溶性药物；其溶出速率限制药物在体内的吸收，进一步影响药物口服生物利用度。

2、目前，阿普米司特常规制备为片剂在使用；

3、比如：cn107115310a公开了一种阿普斯特口服固体制剂及其制备方法，其中，所述的阿普斯特口服固体制剂包含药物活性成分、填充剂、崩解剂、润滑剂及包衣材料；但是其稳定性较差，且成分多，操作复杂；

4、cn104523574a公开了一种阿普斯特固体分散体及其制备方法，其中，阿普斯特固体分散体是将阿普斯特均匀分散于熔融状态的辅料后迅速冷却得到的；但该制备方法中温度不易控制，且不便于实际大生产操作；

5、cn105343025a公开了一种阿普斯特口服制剂及其制备方法，其中，阿普斯特片剂是采用湿法制粒工艺制备；但是该制备工艺操作复杂，生产成本较高；

6、cn104546831a公开了一种含阿普斯特的药物组合物，其中，药物组合物是将阿普斯特与环糊精或环糊精衍生物制备成包合物；但是环糊精容易溶于水，使得阿普斯特释放速率高，很难长时间发挥作用；

7、cn110548015a公开了一种阿普斯特片剂及其制备方法，其中，阿普斯特片剂是将活性成分、赋型剂过筛、混合均匀；压片，包衣制备得到；但是其稳定性较差，很难长时间发挥作用。

8、而且，阿普斯特制剂为普通片，长期使用时服药方式为每日两次各30mg，间隔12h。而阿普斯特缓释片可以将服药次数改为每日一次，使患者的依从性更高，同时血药浓度波动更小，可大大减少服药期间的副作用。

9、此外，阿普斯特的胃肠道副作用较严重；

10、所以，寻找一种成分简单、操作方便、作用时间更长、水溶性有所改善、具有缓释性能的阿普米司特片是目前亟需解决的问题。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明将阿普米司特分散于泛醇-柠檬酸的低共熔溶剂溶液中，同时添加了氯化胆碱进一步辅助分散，形成分散体；之后将分散体、填充剂、崩解剂按照特定的步骤混合，得到片芯；最后采用羟丙基纤维素溶液对于片芯进行包衣，得到阿普米司特片。本发明制备的阿普米司特片成分简单、制备工艺简单；且有良好的缓释效果，能够在较长时间内缓慢释放，可以延长药物的作用时间，并减少服药次数，血药浓度波动较小，有助于减少药物的毒副作用。

2、本发明的第一个目的是提供一种制备阿普米司特片的方法，包括如下步骤：

3、(1)将泛醇和柠檬酸混合均匀，冷却，得到低共熔溶剂；在低共熔溶剂中加入水混合，得到低共熔溶剂溶液；

4、(2)将阿普米司特、氯化胆碱加入低共熔溶剂溶液中高速搅拌，干燥，得到分散体；

5、(3)将一部分分散体、填充剂、崩解剂混合均匀，得到混合物；

6、(4)在混合物中再加入剩下的分散体，继续混合，得到混合配料；

7、(5)将混合配料经过制粒与整粒、过筛、压片，得到片芯；

8、(6)配制羟丙基纤维素溶液，对片芯进行包衣，得到阿普米司特片。

9、在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中泛醇、柠檬酸的摩尔比为0.5-1.5：2。

10、在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中混合均匀是在80-90℃、200-500rpm下混合1-3h。

11、在本发明的一种实施方式中，步骤(1)中低共熔溶剂和水的质量比为1：3-6。

12、在本发明的一种实施方式中，步骤(2)中氯化胆碱和步骤(1)中柠檬酸的摩尔比为0.5-1.5：2。

13、在本发明的一种实施方式中，步骤(2)中阿普米司特、低共熔溶剂溶液的质量比为10：10-15。

14、在本发明的一种实施方式中，步骤(2)中高速搅拌是5000-10000rpm下高速搅拌10-20min。

15、在本发明的一种实施方式中，步骤(2)中干燥是使得含水率在5％以下。

16、在本发明的一种实施方式中，步骤(3)中填充剂为微晶纤维素和磷酸氢钙的混合物，两者质量比为1-2：1-2。

17、在本发明的一种实施方式中，步骤(3)中崩解剂为羟丙基纤维素。

18、在本发明的一种实施方式中，步骤(3)中分散体、填充剂、崩解剂的质量比为20-30：20-40：10-20；步骤(3)和步骤(4)中分散体的质量比为1-2：1。

19、在本发明的一种实施方式中，步骤(3)中混合均匀是1000-3000rpm下高速搅拌10-20min。

20、在本发明的一种实施方式中，步骤(4)中继续混合是2000-4000rpm下高速搅拌10-20min。

21、在本发明的一种实施方式中，步骤(5)中制粒与整粒的目数能过10-80目筛。

22、在本发明的一种实施方式中，步骤(6)中羟丙基纤维素溶液为羟丙基纤维素水溶液，质量浓度为10-20％。

23、在本发明的一种实施方式中，步骤(6)中包衣过程中控制温度为35-42℃。

24、在本发明的一种实施方式中，步骤(6)中包衣结束之后，片芯增重1-2％(质量百分比)。

25、本发明的的第二个目的是本发明所述的方法制备得到的阿普米司特片。

26、本发明的有益效果如下：

27、(1)本发明制备的阿普米司特片成分少、制备工艺简单，且有良好的缓释效果。

28、(2)本发明制备的阿普米司特片刺激性小，更利于人接受。

29、(3)本发明制备的阿普米司特片中采用了泛醇-柠檬酸的低共熔溶剂溶液以及氯化胆碱的添加进一步增加了阿普米司特的分散溶解性。

技术特征：

1.一种制备阿普米司特片的方法，其特征在于，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中泛醇、柠檬酸的摩尔比为0.5-1.5：2。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中低共熔溶剂和水的质量比为1：3-6。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中氯化胆碱和步骤(1)中柠檬酸的摩尔比为0.5-1.5：2。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中阿普米司特、低共熔溶剂溶液的质量比为5-10：10-15。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中填充剂为微晶纤维素和磷酸氢钙的混合物，两者质量比为1-2：1-2。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中崩解剂为羟丙基纤维素。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中分散体、填充剂、崩解剂的质量比为20-30：20-40：10-20；步骤(3)和步骤(4)中分散体的质量比为1-2：1。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(6)中羟丙基纤维素溶液为羟丙基纤维素水溶液，质量浓度为10-20％。

10.权利要求1-9任一项所述的方法制备得到的阿普米司特片。

技术总结本发明公开了一种阿普米司特片及其制备方法，属于医药领域。本发明将阿普米司特分散于泛醇‑柠檬酸的低共熔溶剂溶液中，同时添加了氯化胆碱进一步辅助分散，形成分散体；之后将分散体、填充剂、崩解剂按照特定的步骤混合，得到片芯；最后采用羟丙基纤维素溶液对于片芯进行包衣，得到阿普米司特片。本发明制备的阿普米司特片成分少、制备工艺简单，且有良好的效果。技术研发人员：冯杰,蔡振一,蔡蓓蕾,陈尧,陈栩,邱震洋受保护的技术使用者：江苏知原药业股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/9/29