一种骨粘合剂固相组合物及其制备方法和骨粘合剂

本技术涉及医用材料，具体涉及一种骨粘合剂固相组合物及其制备方法和骨粘合剂。

背景技术：

1、骨粘合剂是常见的医用耗材，在骨科手术中使用骨粘合剂粘附于骨头间促进修复。现有的骨粘合剂常使用磷酸四钙和磷酸丝氨酸及其他添加物组成，例如公开号为cn117338992a，发明名称为“一种骨粘合剂及其制备方法”中公开了一种骨粘合剂，其制备原料包括磷酸四钙、磷酸丝氨酸类物质(例如磷酸丝氨酸)、缓释微球、液相组分，所述磷酸四钙和磷酸丝氨酸类物质的质量比为3：(1-2)。其中，磷酸四钙含量比磷酸丝氨酸类物质的含量高，这样可以增加骨粘合剂的强度。

2、但是磷酸四钙和磷酸丝氨酸类物质反应属于酸碱反应，磷酸丝氨酸的ph<3，磷酸四钙的ph>13，几分钟内反应温度较高，而且骨粘合剂的体积越大，二者反应温度越高，瞬时甚至接近80℃，远超体内骨组织耐受温度。在骨粘合剂配方中常添加促进骨组织形成的骨形成蛋白(bmp)，bmp的短期保存温度小于10℃，使用温度≤37℃，如果保存温度和使用温度过高，则会造成bmp的失活。

技术实现思路

1、有鉴于此，本发明提供了一种骨粘合剂固相组合物及其制备方法和骨粘合剂。该骨粘合剂固相组合物可以降低碱性物质与磷酸丝氨酸类物质初始反应的激烈程度，延长持续反应时间，从而达到降低反应温度的目的。

2、为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

3、第一方面，本发明提供了一种骨粘合剂固相组合物，以质量百分含量计，该骨粘合剂固相组合物包括如下组分：

4、

5、钙磷类生物陶瓷为弱碱性的钙磷类生物陶瓷，钙磷类生物陶瓷的100g/l水溶液的ph值为7～10。

6、优选的，钙磷类生物陶瓷的100g/l水溶液的ph值为7～9。

7、示例性的，骨粘合剂固相组合物中钙磷类生物陶瓷的质量百分含量为1％、5％、10％、15％、20％中的任一数值或任意两两数值组成的范围值中的任一数值。

8、优选的，骨粘合剂固相组合物中钙磷类生物陶瓷的质量百分含量为5％～15％。

9、示例性的，骨粘合剂固相组合物中磷酸丝氨酸类物质的质量百分含量为30％、35％、40％、45％、50％中的任一数值或任意两两数值组成的范围值中的任一数值。

10、示例性的，骨粘合剂固相组合物中可吸收止血材料的质量百分含量为0.1％、1％、2％、4％、8％中的任一数值或任意两两数值组成的范围值中的任一数值。

11、优选的，骨粘合剂固相组合物中可吸收止血材料的质量百分含量为2％～8％。

12、在本发明实施方式中，钙磷类生物陶瓷包括β-磷酸三钙、生物活性玻璃、羟基磷灰石中的至少一种。

13、在本发明实施方式中，磷酸丝氨酸类物质包括磷酸丝氨酸、聚磷酸丝氨酸、磷酸化多肽中的至少一种。

14、在本发明具体实施方式中，磷酸丝氨酸类物质为磷酸丝氨酸。

15、在本发明中，磷酸丝氨酸类物质的粒径越大，与磷酸四钙、钙磷类生物陶瓷的反应越慢。作为优选，磷酸丝氨酸类物质的粒径为30～100μm。示例性的，磷酸丝氨酸类物质的粒径为30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm中的任一数值或任意两两数值组成的范围值中的任一数值。

16、优选的，磷酸丝氨酸类物质的粒径为40～80μm。

17、作为优选，可吸收止血材料包括可吸收丝线，以及粘附于可吸收丝线表面的可吸收止血颗粒。

18、作为优选，可吸收止血颗粒与可吸收丝线的质量比为(1～5):1。示例性的，可吸收止血颗粒与可吸收丝线的质量比为1:1、2:1、3:1、4:1、5:1中的任一数值或任意两两数值组成的范围值中的任一数值。

19、在本发明实施方式中，可吸收止血颗粒的制备原料包括淀粉、明胶、透明质酸钠、胶原蛋白、壳聚糖、蚕丝蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚酰胺、单宁酸、山梨醇、聚乙二醇中的至少一种。

20、在本发明具体实施方式中，可吸收止血颗粒的制备原料为淀粉。其它种类的可吸收止血颗粒的制备原料同样能够实现本发明。

21、作为优选，可吸收止血颗粒的粒径为10～100μm。示例性的，可吸收止血颗粒的粒径为10μm、20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm中的任一数值或任意两两数值组成的范围值中的任一数值。

22、优选的，可吸收止血颗粒的粒径为30～70μm。

23、在本发明实施方式中，可吸收丝线的制备原料包括聚羟基乙酸(pga)、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物(plga)、胶原蛋白中的至少一种。

24、在本发明具体实施方式中，可吸收丝线的制备原料包括聚羟基乙酸。其它种类的可吸收丝线的制备原料同样能够实现本发明。

25、作为优选，可吸收丝线的线径为5～50μm，长度为0.5～20mm。

26、优选的，可吸收丝线的线径为10～20μm，长度为1～10mm。

27、在本发明实施方式中，可吸收丝线可为经过预处理的可吸收丝线，也可为不经过预处理的可吸收丝线，均可以实现本发明目的。可吸收丝线的预处理步骤包括：采用润滑剂和/或增塑剂对可吸收丝线表面进行处理。示例性的，润滑剂包括硬脂酸钙，增塑剂包括聚己内酯。

28、第二方面，本发明提供了一种上述骨粘合剂固相组合物的制备方法，包括如下步骤：

29、s1，将可吸收丝线的制备原料进行纺丝，得到可吸收丝线；将可吸收止血颗粒粘附于可吸收丝线表面；将粘附有可吸收止血颗粒的可吸收丝线进行剪切，得到可吸收止血材料；

30、s2，将钙磷类生物陶瓷、磷酸丝氨酸类物质、可吸收止血材料、磷酸四钙混合，得到骨粘合剂固相组合物。

31、在本发明实施方式中，在可吸收止血材料制备过程中，将可吸收止血颗粒喷至出丝口或将可吸收止血颗粒放置在丝线未降温时经过的地方，使得可吸收丝线表面均匀粘接到可吸收止血颗粒，经过冷却干燥后，得到珠串式材料，再将其剪切为纤维段。

32、在本发明实施方式中，纺丝采用的是常规纺丝技术。本发明在此不做限定。

33、第三方面，本发明提供了一种骨粘合剂，该骨粘合剂包括上述骨粘合剂固相组合物和液相。

34、优选的，液相包括纯化水、人工唾液、模拟体液、细胞保存液、注射用水、生理盐水、蒸馏水、富血小板血浆、可溶性磷酸盐溶液、含0.1％～30％药物的生理盐水中的至少一种。

35、在本发明实施方式中，骨粘合剂还包括成骨活性成分，用于促进骨折或骨损伤的修复。

36、在本发明实施方式中，成骨活性成分包括骨形成蛋白(bmp)、成纤维细胞生长因子(fgf)、血管内皮生长因子(vegf)、骨钙素(oc)、骨特异性碱性磷酸酶(bsap)中的至少一种。

37、作为优选，骨粘合剂固相组合物、成骨活性成分与液相的质量比为1：(0～0.1)：(0.15～0.35)。

38、与现有技术相比，本发明具有的有益效果为：

39、1、本发明在骨粘合剂固相组合物中加入弱碱性的钙磷类生物陶瓷，与磷酸四钙相比，钙磷类生物陶瓷具有较低的ph值，呈弱碱性。本发明将呈强碱性的磷酸四钙和呈弱碱性的钙磷类生物陶瓷两种碱性物质组合使用，可以降低碱性物质与磷酸丝氨酸类物质初始反应的激烈程度，延长持续反应时间，从而达到降低反应温度的目的，在后续加入骨形成蛋白bmp等成骨活性成分时，可保持成骨活性成分的活性，避免失活。

40、2、现有的骨粘合剂中的液相组分可保证骨粘合剂在操作时间内有流动的性能，但是在进行活体动物测试时，骨粘合剂需要等待10min左右才会固化，等待的过程中骨粘合剂会变干，需要持续加生理盐水湿润，而活体动物测试部位渗出的血液、组织液和外加液体，只能在粘合剂表面浸润，内部还呈现干裂状态，不利于骨粘合剂的固化。

41、本发明中的可吸收止血材料包括可吸收丝线，以及粘附于可吸收丝线表面的可吸收止血颗粒，可吸收止血颗粒具有强大的吸液能力，止血吸液，混合在粘合剂内部，持续为粘合剂内部提供湿润环境，保证内部反应持续进行。

42、3、现有的骨粘合剂经过固液结合形成致密的粘合剂，但在体内降解时，仅仅从外部向内逐步降解，不能形成贯通式空间连接，血液运行受阻，内部不会即时降解。如果添加较多可吸收止血颗粒，颗粒和颗粒之间接触，骨粘合剂内部也可以贯通性吸收液体，骨粘合剂强度会下降。如果添加较少可吸收止血颗粒，骨粘合剂强度会得到提升，但是可吸收止血颗粒被粘合剂包裹，颗粒和颗粒之间没有连接通道，形成较多可吸收颗粒孤岛，依然难形成贯通式连接。

43、本发明中的可吸收止血材料，可吸收丝线和可吸收止血颗粒组合，保证空间连接，在不易形成过多止血颗粒孤岛的同时，可吸收丝线还可增强骨粘合剂的机械性能。同时，可吸收止血材料在骨粘合剂中无规则分布，可吸收止血颗粒降解时间较早，约为3-14天；可吸收丝线降解周期为7-60天，期间持续增加骨粘合剂韧性及剪切强度，等可吸收止血材料降解后，可将整个骨粘合剂内部形成空间连接的多孔结构，为血管、成骨细胞的生长提供空间，不阻碍血运。