一种基于雷公藤甲素衍生的PROTAC化合物、制备方法及应用

本发明涉及protac化合物，尤其是涉及一种基于雷公藤甲素衍生的protac化合物、制备方法及应用。

背景技术：

1、癌症是人类第二大死亡原因，严重威胁人类健康。在2020年全球范围内有1930万癌症新发病例，以及1000万癌症死亡病例。我国癌症现状同样令人担忧。据国家癌症中心在2019年1月发布的最新一期全国癌症统计数据显示，2015年我国癌症发病人数约392.9万，死亡约233.8万人，每年癌症所致的医疗花费超过2200亿。癌症已经成为威胁人类健康的主要公共卫生问题之一。因此，寻找新的抗癌靶标，开发新型抗癌药物成为当务之急。

2、蛋白降解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimeras，protac）是目前最热门的药物开发技术之一。protac技术不同于传统的小分子抑制剂通过与靶蛋白结合来抑制靶蛋白功能的作用机制，而是直接将靶蛋白降解，从而达到疾病治疗的效果。protac是一种双功能分子化合物，由三部分组成，一端是结合靶蛋白的配体，另一端是结合泛素连接酶e3的配体，通过一段链条linker连接两者，组成三元复合物。与传统的小分子抑制剂相比，protac技术具有诸多优势：（1）无需与靶蛋白紧密结合，仅需“标记”即可诱导靶蛋白降解；（2）可作用于不可成药靶点；（3）只需催化剂量药物；（4）克服耐药性；（5）高选择性等。基于protac策略开发雷公藤甲素的衍生物具有重要的价值。

3、雷公藤甲素（triptolide）是一种天然的环氧二萜内酯化合物，卫矛科植物雷公藤的主要活性成分之一，是目前广受关注的热点天然产物。雷公藤甲素具有多种药理活性，包括抗肿瘤、抗炎、抗氧化、抗病毒等作用。雷公藤甲素作为一个广谱抗癌天然药物，对结直肠癌、乳腺癌、肺癌等均具有较好的抗癌作用。但是，雷公藤甲素具有较严重的副作用，尤其毒性较强，再其临床应用中受到严格限制。因此，开发基于雷公藤甲素衍生的protac化合物具有重要的研究价值。

技术实现思路

1、为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种基于雷公藤甲素衍生的protac化合物、制备方法及应用，基于雷公藤甲素衍生的protac化合物能够在有效降低雷公藤甲素的毒性及副作用的同时，有效抑制多种癌细胞的增殖，可被用作制备新型抗癌药物。

2、为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

3、一种基于雷公藤甲素衍生的protac化合物，结构如式i所示：

4、（i）。

5、进一步的，所述式i中，x为-(ch2)m-或-ch2ch2(och2ch2)n-，m为2-8的任意整数，n为1-3的任意整数。

6、一种基于雷公藤甲素衍生的protac化合物的制备方法，由以下步骤组成：制备中间体化合物2、制备中间体化合物3、合成。

7、所述制备中间体化合物2的方法为，溶剂环境中，4-氟代沙利度胺（化合物1）与氨基衍生物在dipea的作用下，经亲核取代反应，得到中间体化合物2。

8、所述氨基衍生物的结构如式ii所示：

9、（ii）；

10、所述式ii中，x为-(ch2)m-或-ch2ch2(och2ch2)n-，m为2-8的任意整数，n为1-3的任意整数。

11、所述中间体化合物3的方法为，溶剂环境中，中间体化合物2在三氟乙酸作用下，去除羧基上的保护基，得到中间体化合物3。

12、所述合成的方法为，溶剂环境中，雷公藤甲素与中间体化合物3在缩合剂edci和dmap作用下，经成酯反应，得到基于雷公藤甲素衍生的protac化合物。

13、所述基于雷公藤甲素衍生的protac化合物，为以下之一：

14、。

15、所述基于雷公藤甲素衍生的protac化合物的制备方法，合成路线如下：

16、；

17、其中，基团x为-(ch2)m-或-ch2ch2(och2ch2)n-，m为2-8的任意整数，n为1-3的任意整数。

18、优选的，所述制备中间体化合物2中，采用的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺；

19、所述制备中间体化合物3中，采用的溶剂为二氯甲烷；

20、所述合成中，采用的溶剂为二氯甲烷。

21、优选的，所述制备中间体化合物2中，氨基衍生物的摩尔用量至少为4-氟代沙利度胺的1.5倍。

22、所述合成中，中间体化合物3的摩尔用量至少为雷公藤甲素的1.4倍。

23、一种药物组合物，采用前述的基于雷公藤甲素衍生的protac化合物或其药学上可接受的盐为有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成药学上可接受的剂型。

24、一种采用前述的基于雷公藤甲素衍生的protac化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤疾病药物或炎症疾病药物中的应用。

25、所述肿瘤疾病，包括有：结直肠癌、肺癌、乳腺癌。

26、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

27、1）本发明的基于雷公藤甲素衍生的protac化合物，能够有效降低雷公藤甲素的毒性及副作用的同时，有效抑制多种肿瘤细胞的增殖，具有广阔的药物开发前景，有望制备成为新型抗肿瘤药物。

28、2）经试验，本发明的基于雷公藤甲素衍生的protac化合物4e，对人结直肠癌细胞株sw620的抑制ic50值可达0.0006μm，相比于雷公藤甲素所能够达到的0.003μm，基于雷公藤甲素衍生的protac化合物4e的抗肿瘤活性增强5倍。

29、3）经试验，本发明的基于雷公藤甲素衍生的protac化合物，对大鼠正常肾小球系膜细胞株hbzy-1的毒性均明显低于雷公藤甲素，有效避免雷公藤甲素的副作用及毒性。

30、4）本发明的基于雷公藤甲素衍生的protac化合物的制备方法，制备方法简洁、高效，反应条件温和，产物收率和纯度高，后处理简单，制备过程绿色环保，有利于工业化生产。

技术特征：

1.一种基于雷公藤甲素衍生的protac化合物，其特征在于，所述基于雷公藤甲素衍生的protac化合物的结构如式i所示：

2.根据权利要求1所述的基于雷公藤甲素衍生的protac化合物，其特征在于，所述式i中，x为-(ch2)m-或-ch2ch2(och2ch2)n-，m为2-8的任意整数，n为1-3的任意整数。

3.一种基于雷公藤甲素衍生的protac化合物的制备方法，其特征在于，包括有以下步骤：制备中间体化合物2、制备中间体化合物3、合成；

4.根据权利要求3所述的基于雷公藤甲素衍生的protac化合物的制备方法，其特征在于，所述式ii中，x为-(ch2)m-或-ch2ch2(och2ch2)n-，m为2-8的任意整数，n为1-3的任意整数。

5.根据权利要求3所述的基于雷公藤甲素衍生的protac化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法的合成路线如下：

6.根据权利要求3所述的基于雷公藤甲素衍生的protac化合物的制备方法，其特征在于，所述制备中间体化合物2中，氨基衍生物的摩尔用量至少为4-氟代沙利度胺的1.5倍。

7.根据权利要求3所述的基于雷公藤甲素衍生的protac化合物的制备方法，其特征在于，所述合成中，中间体化合物3的摩尔用量至少为雷公藤甲素的1.4倍。

8.一种药物组合物，其特征在于，采用权利要求1所述的基于雷公藤甲素衍生的protac化合物或其药学上可接受的盐为有效成分或主要有效成分，与药学上可接受的载体制成药学上可接受的剂型。

9.一种权利要求1所述的基于雷公藤甲素衍生的protac化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤疾病药物或炎症疾病药物中的应用。

技术总结本发明提供一种基于雷公藤甲素衍生的PROTAC化合物、制备方法及应用，涉及PROTAC化合物技术领域。所述基于雷公藤甲素衍生的PROTAC化合物的结构如式I所示；所述式I中，X为‑(CH<subgt;2</subgt;)<subgt;m</subgt;‑或‑CH<subgt;2</subgt;CH<subgt;2</subgt;(OCH<subgt;2</subgt;CH<subgt;2</subgt;)<subgt;n</subgt;‑，m为2‑8的任意整数，n为1‑3的任意整数。经活性测试，所述基于雷公藤甲素衍生的PROTAC化合物对结直肠癌、肺癌、乳腺癌等多种癌细胞具有显著的抗增殖作用，并且毒性明显下降，有望制备新型抗癌药物，具有良好的开发前景。技术研发人员：刘文山,丁传华,赵基凤,李万忠,王荣申受保护的技术使用者：潍坊医学院附属医院技术研发日：技术公布日：2024/9/29