微生物组合物、组分或代谢物用于治疗迷走神经相关疾病、病症和疾患的方法和用途与流程

背景技术：

1、本公开提供了以下见解：如本文所述的组合物(例如微生物组组合物)和方法可用于治疗受试者(例如哺乳动物(例如人、小鼠等))的疾病、病症或疾患(例如与迷走神经相关(例如神经变性疾病、病症或疾患(例如ad、pd、als、自闭症谱系障碍、癫痫、双相情感障碍等)、类风湿性关节炎、高血压、心力衰竭、糖尿病、心律异常、ibd、脂肪性肝病、抑郁症、焦虑症、ptsd、ms、自身免疫性疾病、肥胖症、ap、包括视网膜缺血/再灌注(i/r)损伤的眼病、copd、情绪障碍、偏头痛和丛集性头痛、进食障碍、厌食症、银屑病和银屑病性关节炎、内分泌肿瘤和迷走神经副神经节瘤、胃灼热、gerd、sibo、ibs、乳糜泻、慢性便秘、肾病、不孕症(包括子宫内膜异位症)、衰老、血管疾病等，包括与迷走神经连接的器官的任何疾病)。目前，没有有效的治疗来改善和/或治疗迷走神经的总体健康、福祉和功能，并且通过扩展迷走神经相关的疾病、病症和疾患(例如，包括连接至迷走神经的器官的任何疾病)，并且寻找新的药物或治疗方法是当务之急。

技术实现思路

1、本公开提供了以下见解：如本文所述的组合物(例如微生物组组合物)和方法可用于治疗受试者(例如哺乳动物(例如人、小鼠等))的疾病、病症或疾患(例如与迷走神经相关(例如神经变性疾病、病症或疾患(例如ad、pd、als、自闭症谱系障碍、癫痫、双相情感障碍等)、类风湿性关节炎、高血压、心力衰竭、糖尿病、心律异常、ibd、脂肪性肝病、抑郁症、焦虑症、ptsd、ms、自身免疫性疾病、肥胖症、ap、包括视网膜缺血/再灌注(i/r)损伤的眼病、copd、情绪障碍、偏头痛和丛集性头痛、进食障碍、厌食症、银屑病和银屑病性关节炎、内分泌肿瘤和迷走神经副神经节瘤、胃灼热、gerd、sibo、ibs、乳糜泻、慢性便秘、肾病、不孕症(包括子宫内膜异位症)、衰老、血管疾病等，包括与迷走神经连接的器官的任何疾病)。此外，本公开鉴定了如本文所述的组合物(例如微生物组组合物)和方法可用于治疗和/或改善迷走神经本身的一种或多种组分的健康(例如预防、改善和/或修复神经细胞损伤、神经纤维损伤、神经末梢损伤)，并改善其在受试者体内的总体功能(例如，提高传输的信号强度)，从而提供受试者的脑与各种解剖/内部部分(例如器官、组织等)之间的改善的通信。此外，本公开认识到，如本文所述的组合物(例如微生物组组合物)和方法可用于治疗和/或改善受试者的任何器官、组织和/或其它内部部分的健康和总体功能。本公开尤其描述了可用于治疗、预防疾病、病症或疾患(例如与迷走神经相关)和/或降低其风险的技术。在一些实施方案中，本公开描述了组合物和方法，以评价向受试者施用此类组合物(例如，如本文所述的微生物组组合物)的作用和/或鉴定或表征施用此类组合物后受试者中代谢物或代谢物组的作用和/或水平的调节。在一些实施方案中，可调节的代谢物可能与某些疾病、病症或疾患相关。在一些实施方案中，此类技术可用于辨别(例如在施用所公开的组合物之前和之后)特定受试者(例如患者)或群体中的代谢物水平差异。因此，本公开还提供了可用于鉴定和/或评估所公开的组合物在特定受试者(例如患者)和/或群体中的性质和作用并且因此提供关于如何治疗个体受试者或个体群体的(例如神经系统的)疾病、病症或疾患的受试者特异性信息的技术。例如，在一些实施方案中，本文提供的技术可用于基于受试者特异性样品中的代谢物组来鉴定受试者特异性组合物，并且通过施用所公开的组合物(例如受试者特异性组合物)(例如以调节受试者的代谢物组)来治疗和/或预防疾病、病症或疾患(例如，与迷走神经相关)。因此，本文所述的技术可用作用于降低某些疾病、病症或疾患(例如，与迷走神经相关)的风险以及用于治疗和/或预防此类疾病、病症或疾患的治疗剂和工具。

2、本公开认识到以下见解：本文所述的组合物(例如微生物组组合物)直接影响涉及迷走神经的系统的端对端功能。现有技术限于仅治疗此类系统的一部分，留与特定器官相关的功能障碍。本公开认识到，此类技术虽然有益，但仅对总体问题的一部分进行了分类。因此，本公开提供了涉及改善沿着整个迷走神经轴的功能(包括例如脑、迷走神经和一个或多个相连器官的功能)的组合物和方法。

3、在一些实施方案中，如本文所述的组合物改善迷走神经的所有四种主要组分的基础细胞的线粒体、溶酶体、蛋白酶体和/或过氧化物酶体功能(参见迷走神经相关疾病、病症和疾患章节(即(i)一种或多种器官，(ii)神经末梢，(iii)神经纤维和(iv)脑))。此外，在一些实施方案中，如本文所述的组合物改善与这些组分相关或这些组分中的其它途径，所述途径减少炎症并适当地调节免疫力。在一些实施方案中，这些效应导致跨该系统的综合性能改善，例如包括但不限于，更健康的连接器官、在神经末梢处更好的感测和改善的递送、当信号沿任一方向行进通过迷走神经时信号的质量改善和包括迷走神经的炎症和神经炎症在内的总体炎症减少以及恢复的和/或改善的脑功能。

4、本公开尤其提供了一种治疗迷走神经相关疾病、病症或疾患、降低其风险、改善或预防迷走神经相关疾病、病症或疾患的方法。在一些实施方案中，方法包括向有需要的受试者施用包含一种或多种微生物菌株、其组分或其代谢物的组合物。在一些实施方案中，方法包括向受试者施用包含一种或多种代谢物的组合物。在一些实施方案中，迷走神经相关疾病、病症或疾患是阿尔茨海默氏病(ad)、帕金森氏病(pd)、肌萎缩性侧索硬化症(als)、自闭症谱系障碍、类风湿性关节炎、高血压、心力衰竭、糖尿病、异常心律、炎症性肠病(ibd)、脂肪性肝病、抑郁症、癫痫、双相情感障碍、焦虑症、创伤后应激障碍(ptsd)、多发性硬化症(ms)、自身免疫性疾病、肥胖症、急性胰腺炎(ap)、包括视网膜缺血/再灌注(i/r)损伤的眼病、慢性阻塞性肺病(copd)、情绪障碍、偏头痛和丛集性头痛、进食障碍、厌食症、银屑病和银屑病性关节炎、内分泌肿瘤和迷走神经副神经节瘤、胃灼热、胃食管反流病(gerd)、小肠细菌过度生长(sibo)、肠易激综合征(ibs)、乳糜泻、慢性便秘、肾病、不孕症(包括子宫内膜异位症)、衰老或血管疾病。

5、在一些实施方案中，方法包括治疗神经细胞损伤、神经末梢损伤、神经纤维损伤、脑损伤、迷走神经相关器官损伤或其组合中的一种或多种、降低其风险、改善或预防神经细胞损伤、神经末梢损伤、神经纤维损伤、脑损伤、迷走神经相关器官损伤或其组合中的一种或多种。

6、在一些实施方案中，受试者是动物。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如经历或易患如本文所述的疾病、病症或疾患的哺乳动物。在一些实施方案中，动物是脊椎动物，例如哺乳动物，诸如非人灵长类动物(特别是高等灵长类动物)、绵羊、狗、啮齿动物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔或牛。在一些实施方案中，动物是非哺乳动物，诸如鸡、两栖动物、爬行动物或无脊椎动物。在一些实施方案中，受试者是人。

7、在一些实施方案中，受试者患有或易患如本文所述的一种或多种迷走神经相关疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者展现一种或多种迷走神经相关疾病、病症或疾患的一种或多种症状。在一些实施方案中，受试者已被诊断患有如本文所述的一种或多种迷走神经相关疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者正在接受或已经接受某种疗法以诊断和/或治疗一种或多种迷走神经相关疾病、病症或疾患。

8、在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株来自动物微生物组。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株来自哺乳动物微生物组。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株来自人微生物组。在一些实施方案中，人微生物组是受试者的微生物组。在一些实施方案中，施用人微生物组以维持或调节受试者的微生物组。

9、在一些实施方案中，一种或多种组分或代谢物(例如，一种或多种微生物菌株的一种或多种组分或代谢物)选自附录1、附录3或附录4。在一些实施方案中，代谢物可来自一种或多种微生物菌株。在一些实施方案中，代谢物可来自非微生物菌株的来源，例如合成产生的。在一些实施方案中，一种或多种代谢物(例如一种或多种微生物菌株的微生物代谢物)是或包含胆汁酸。在一些实施方案中，一种或多种代谢物(例如一种或多种微生物菌株的微生物代谢物)是或包含牛磺熊脱氧胆酸。在一些实施方案中，一种或多种组分或代谢物是丁酰基肉碱、可可碱、对羟基苯基丙酮酸、丙酸、吡啶甲酸、2-羟基-4甲基戊酸、n6-乙酰基赖氨酸、尿刊酸、n5-乙基谷氨酰胺、葫芦巴碱、水苏碱、四氢嘧啶(ectoine)、5-羟基赖氨酸、精氨酸(arg)、胆酸、2-(4-羟基苯基)丙酸、n-乙酰基色氨酸、羟基脯氨酸、精氨基琥珀酸、谷氨酸(glu)、肌氨酸、5-甲氧基吲哚乙酸、吲哚-3-乳酸、异戊酰基丙氨酸、n-乙酰基亮氨酸、1-甲基组氨酸、n-乙酰基苯丙氨酸、脯氨酸(pro)或其任何组合。在一些实施方案中，一种或多种组分或代谢物是4-羟基苯丙酮酸、四氢嘧啶、芦竹碱、n-乙酰基-l-苯丙氨酸、nε-乙酰基-l-赖氨酸、水苏碱、葫芦巴碱、3-脲基丙酸、可可碱、马尿酸、咪唑丙酸、ng-甲基-l-精氨酸、反式-尿刊酸、n-乙酰基-l-亮氨酸、肌氨酸、异丁酰基肉碱、b-羟基异戊酸、l-茶氨酸/n5-乙基谷氨酰胺、5-羟基赖氨酸、苯乙酰甘氨酸、甜菜碱、羟基脯氨酸、吡啶甲酸、2-氨基己二酸、甘油磷酸胆碱、肉碱、甘油3-磷酸、精氨基琥珀酸、肌酸、对苯二甲酸、高瓜氨酸、粘酸、高半胱氨酸亚磺酸、三甲基赖氨酸、亚精胺、乙醛酸、xa0013c6h6o4s、3-吲哚基硫酸、烟酰胺、n-甲酰基甘氨酸、脲基乙醇酸酯、n-甲基脯氨酸、葡糖二酸、丁酰基肉碱、甲硫氨酸亚砜、羧甲基赖氨酸、乙醇酸、苯乙酰甘氨酸、二乙醇胺、磷酸胆碱、胍基琥珀酸、n-乙酰基组氨酸、甘油酸、s-甲基甲硫氨酸、半胱氨酸谷胱甘肽二硫化物、犬尿氨酸、n-乙酰基苯丙氨酸、苏糖酸、苹果酸、7,8-二氢生物蝶呤、高香草酸、牛磺胆酸、5-甲氧基吲哚乙酸、丁酸酯、b-羟基异戊酸、2-氧代戊二酸、n-乙酰基色氨酸、硫代脯氨酸、亚牛磺酸、胆酸、乙酰乙酸、乙醇胺、胍基乙酸、s-磺基半胱氨酸、肉豆蔻酸c14:0xa0027或其任何组合。

10、在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株是或包括汉逊氏葡糖酸醋杆菌(gluconacetobacter hansenii)、乙醇酸土孢杆菌(terrisporoba cter glycolicus)、粪球菌属某种(coprococcus sp.)、植物乳杆菌(lacto bacillus plantarum)、丁酸梭菌(clostridium butyricum)、类芽孢杆菌属某种(paenibacillus sp.)、韦荣氏球菌属某种(veillonella sp.)、双歧杆菌属某种(bifidobacterium sp.)、枯草芽孢杆菌(bacillussubtilis)、氨基酸球菌属某种(acidaminococcus sp.)或其组合。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株是或包括汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、韦荣氏球菌属某种、双歧杆菌属某种或其组合。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株是或包括汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、灵巧粪球菌(coprococcus catus)、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌(veillonella atypica)、短双岐杆菌(bifidobacterium breve)或其组合。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株是或包括枯草芽孢杆菌。

11、在一些实施方案中，组合物包含两种或更多种微生物菌株。在一些实施方案中，组合物包含五种或更多种微生物菌株。在一些实施方案中，组合物包含十种或更多种微生物菌株。

12、在一些实施方案中，组合物经局部、口服、皮下、静脉内、肌内、脑内、鞘内、直肠、眼部、玻璃体内或脉络膜上施用。在一些实施方案中，组合物经口服施用。在一些实施方案中，组合物经脑内施用。

13、在一些实施方案中，组合物被配制为糖浆、液体、片剂、糖锭剂、软糖(gummy)、胶囊、粉末、凝胶、薄膜、注射剂或滴眼剂。

14、在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株中的每种微生物菌株以101至1015cfu的浓度存在于组合物中。在一些实施方案中，一种或多种微生物菌株中的每种微生物菌株以至少106cfu的浓度存在于组合物中。在一些实施方案中，组合物中的一种或多种微生物菌株中的每种微生物菌株包含101菌落形成单位(cfu)至1020cfu。在一些实施方案中，组合物中的一种或多种微生物菌株中的每种微生物菌株包含101菌落形成单位(cfu)至1015cfu。在一些实施方案中，组合物中的一种或多种微生物菌株中的每种微生物菌株包含106cfu至1015cfu。在一些实施方案中，组合物中的一种或多种微生物菌株中的每种微生物菌株包含约101cfu至1015cfu、或约102cfu至1014cfu、或约103cfu至1013cfu、或约104cfu至1013cfu、或约105cfu至1012cfu、或约106cfu至1011cfu、或约107cfu至1010cfu、或约108cfu至109cfu、或约105cfu至1010cfu、或约108cfu至1012cfu。在一些实施方案中，组合物中的一种或多种微生物菌株中的每种微生物菌株包含至少约101、5x101、102、5x102、103、5x103、104、5x104、105、5x105、106、5x106、107、5x107、108、5x108、109、5x109、1010、5x1010、1011、5x1011、1012或更多cfu。在一些实施方案中，组合物中的一种或多种微生物菌株中的每一种包含至多约1015、5x1014、1014、5x1013、1013、5x1012、1012、5x1011、1011、5x1010、1010、5x109、109、5x108、108或更少cfu。在一些实施方案中，组合物中的一种或多种微生物菌株中的每种微生物菌株包含相同数目的cfu。在一些实施方案中，组合物中的一种或多种微生物菌株中的一些微生物菌株包含不同数目的cfu。

15、本公开尤其提供了用于治疗迷走神经相关疾病、病症或疾患的组合物，所述组合物包含一种或多种微生物菌株、其组分或其代谢物。在一些实施方案中，如本文所述的组合物包含一种或多种代谢物(例如源自除微生物菌株以外的来源(例如合成来源的))，其中所述组合物用于治疗迷走神经相关疾病、病症或疾患。

16、本公开提供了一种组合物，所述组合物包含一种或多种微生物菌株，所述一种或多种微生物菌株选自汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属某种、韦荣氏球菌属某种、双歧杆菌属某种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属某种或其组合。在一些实施方案中，组合物包含一种或多种微生物菌株，所述一种或多种微生物菌株选自汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌属某种或其组合。在一些实施方案中，组合物包含微生物菌株。在一些实施方案中，微生物菌株是枯草芽孢杆菌。在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属某种、韦荣氏球菌属某种、双歧杆菌属某种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属某种或其组合。在一些实施方案中，组合物包含至少两种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌属某种或其组合。在一些实施方案中，组合物包含至少五种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属某种、韦荣氏球菌属某种、双歧杆菌属某种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属某种或其组合。在一些实施方案中，组合物包含至少五种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌属某种或其组合。在一些实施方案中，组合物包含或由以下组成：汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属某种、韦荣氏球菌属某种、双歧杆菌属某种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属某种。在一些实施方案中，组合物包含或由以下组成：汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌属某种。

17、在一些实施方案中，如本文所述的组合物包含一种或多种代谢物(例如源自除微生物菌株以外的来源(例如合成来源的))，其中所述组合物用于治疗迷走神经相关疾病、病症或疾患。

18、在一些实施方案中，组合物用于局部、口服、皮下、静脉内、肌内、脑内、鞘内、直肠、眼部、玻璃体内或脉络膜上施用。在一些实施方案中，组合物用于口服施用。在一些实施方案中，组合物用于脑内施用。

19、本公开提供如本文所述的组合物用于调节受试者中的一种或多种代谢物。

20、本公开提供如本文所述的组合物用于调节受试者的一种或多种特征。在一些实施方案中，一种或多种特征是或包括：(i)细胞活力水平；(ii)核酸或蛋白质的水平或活性，或其形式；(iii)线粒体功能；(iv)过氧化物酶体功能；(v)atp水平；(vi)蛋白酶体功能；(vii)溶酶体功能；(viii)氧化应激；(ix)炎症；(x)神经元损伤(例如具有β淀粉样蛋白、缠结等)；(xi)神经纤维损伤；(xii)神经末梢损伤；或(xiii)脑损伤。

21、本公开提供如本文所述的组合物用于表征一种或多种微生物菌株调节受试者中的一种或多种代谢物的能力。

22、本公开提供如本文所述的组合物用于治疗或改善受试者的疾病、病症或疾患的用途，其中疾病、病症或疾患与一种或多种代谢物相关。本公开进一步提供如本文所述的组合物用于治疗或预防或改善迷走神经相关疾病、病症或疾患，所述组合物包含可选自附录1、附录3或附录4的一种或多种组分或代谢物。在一些实施方案中，如本文所述的组合物的用途是用于治疗或改善如本文所述的与迷走神经相关的疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，疾病、病症或疾患是ad、pd、als、自闭症谱系障碍、类风湿性关节炎、高血压、心力衰竭、糖尿病、异常心律、ibd、脂肪性肝病、抑郁症、癫痫、双相情感障碍、焦虑症、ptsd、ms、自身免疫性疾病、肥胖症、ap、包括视网膜缺血/再灌注(i/r)损伤的眼病、copd、情绪障碍、偏头痛和丛集性头痛、进食障碍、厌食症、银屑病和银屑病性关节炎、内分泌肿瘤和迷走神经副神经节瘤、胃灼热、gerd、sibo、ibs、乳糜泻、慢性便秘、肾病、不孕症(包括子宫内膜异位症)、衰老或血管疾病。在一些实施方案中，用途包括治疗神经细胞损伤、神经末梢损伤、神经纤维损伤、脑损伤、迷走神经相关器官损伤或其组合中的一种或多种、降低其风险、改善或预防神经细胞损伤、神经末梢损伤、神经纤维损伤、脑损伤、迷走神经相关器官损伤或其组合中的一种或多种。

23、本公开提供了一种筛选微生物菌株的方法，所述方法包括使微生物菌株与包含模拟迷走神经相关疾病、病症或疾患的神经细胞或神经元细胞系的培养物接触，并确定微生物菌株是否改变了培养物的特征，其中特征与迷走神经相关疾病、病症或疾患相关。

24、在一些实施方案中，确定步骤包括将执行接触步骤之前和之后的特征进行比较。在一些实施方案中，确定步骤包括将接触步骤之后的特征与可比较的参考进行比较。

25、在一些实施方案中，可比较的参考是历史参考。在一些实施方案中，可比较的参考是阴性对照参考。在一些实施方案中，可比较的参考是阳性对照参考。

26、在一些实施方案中，特征是细胞活力的水平。在一些实施方案中，特征是核酸或蛋白质的水平或活性，或其形式。在一些实施方案中，特征是或包括线粒体功能、过氧化物酶体功能、蛋白酶体功能或溶酶体功能中的一种或多种。在一些实施方案中，特征是或包括炎症。在一些实施方案中，特征是或包括atp水平。在一些实施方案中，特征是或包括细胞损伤(例如神经细胞)中的一种或多种。在一些实施方案中，特征是或包括神经元损伤(例如具有β淀粉样蛋白、缠结等)、神经纤维损伤、神经末梢损伤或脑损伤中的一种或多种。在一些实施方案中，特征是或包括氧化应激。

27、在一些实施方案中，微生物菌株改变了培养物的一种或多种特征。在一些实施方案中，一种或多种特征与如本文所述的迷走神经相关疾病、病症或疾患相关。在一些实施方案中，一种或多种特征是或包括(i)细胞活力水平；(ii)核酸或蛋白质的水平或活性，或其形式；(iii)线粒体功能；(iv)过氧化物酶体功能；(v)atp水平；(vi)蛋白酶体功能；(vii)溶酶体功能；(viii)氧化应激；(ix)炎症；(x)神经元损伤(例如具有β淀粉样蛋白、缠结等)；(xi)神经纤维损伤；(xii)神经末梢损伤；或(xiii)脑损伤。

28、本公开提供了一种方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含一种或多种微生物菌株、其组分或其代谢物的组合物。在一些实施方案中，本公开提供了一种方法，所述方法包括向有需要的受试者施用包含一种或多种组分或代谢物的组合物。在一些实施方案中，代谢物可来自一种或多种微生物菌株。在一些实施方案中，代谢物可来自非微生物菌株的来源，例如合成产生的。

29、在一些实施方案中，微生物菌株或代谢物改变了受试者的特征。在一些实施方案中，特征是细胞活力的水平。在一些实施方案中，特征是核酸或蛋白质的水平或活性，或其形式。在一些实施方案中，特征是或包括线粒体功能、过氧化物酶体功能、蛋白酶体功能或溶酶体功能中的一种或多种。在一些实施方案中，特征是或包括炎症。在一些实施方案中，特征是或包括atp水平。在一些实施方案中，特征是或包括细胞损伤(例如神经细胞)中的一种或多种。在一些实施方案中，特征是或包括神经元损伤(例如具有β淀粉样蛋白、缠结等)、神经纤维损伤、神经末梢损伤或脑损伤中的一种或多种。在一些实施方案中，特征是或包括氧化应激。

30、在一些实施方案中，微生物菌株可改变受试者的一种或多种特征。在一些实施方案中，一种或多种特征是或包括(i)细胞活力水平；(ii)核酸或蛋白质的水平或活性，或其形式；(iii)线粒体功能；(iv)过氧化物酶体功能；(v)atp水平；(vi)蛋白酶体功能；(vii)溶酶体功能；(viii)氧化应激；(ix)炎症；(x)神经元损伤(例如具有β淀粉样蛋白、缠结等)；(xi)神经纤维损伤；(xii)神经末梢损伤；或(xiii)脑损伤。

31、在一些实施方案中，特征与迷走神经相关疾病、病症或疾患相关。

32、本公开提供了一种表征微生物菌株的方法，所述方法包括将微生物菌株添加至包含模拟迷走神经相关疾病、病症或疾患的神经细胞或神经元细胞系的培养物，并确定微生物菌株是否影响神经细胞或神经元细胞系的一种或多种特征的水平，其中一种或多种特征与迷走神经相关疾病、病症或疾患相关。

33、本公开提供了一种制造药物治疗的方法，所述方法包括表征一种或多种微生物菌株、其组分或代谢物，包括以下步骤：将一种或多种微生物菌株添加至包含模拟迷走神经相关疾病、病症或疾患的神经细胞或神经元细胞系的培养物中，并确定一种或多种微生物菌株是否影响神经细胞或神经元细胞系的一种或多种特征的水平，其中一种或多种特征与迷走神经相关疾病、病症或疾患相关。

34、本公开提供了一种制造药物治疗的方法，所述方法包括将一种或多种微生物菌株、其组分或代谢物(例如源自不同来源(例如源自微生物菌株、合成等)的代谢物)添加至糖浆、液体、片剂、糖锭剂、软糖、胶囊、粉末、凝胶、薄膜、注射剂或滴眼剂。

35、本公开提供了一种评估微生物菌株影响培养物的一种或多种特征的能力的方法，所述方法包括将微生物菌株添加至包含模拟迷走神经相关疾病、病症或疾患的神经细胞或神经元细胞系的培养物，并确定微生物菌株是否影响神经细胞或神经元细胞系的一种或多种特征的水平，其中一种或多种特征与迷走神经相关疾病、病症或疾患相关。

36、在一些实施方案中，方法进一步包括在将微生物菌株添加至培养物之前，测定培养物中神经细胞或神经元细胞系的一种或多种特征的水平；在将微生物菌株添加至培养物之后，测定培养物中神经细胞或神经元细胞系的相同一种或多种特征的水平；以及将添加微生物菌株之前测定的一种或多种特征的水平与添加微生物菌株之后测定的一种或多种特征的水平进行比较。

37、在一些实施方案中，一种或多种特征包括：((i)细胞活力水平；(ii)核酸或蛋白质的水平或活性，或其形式；(iii)线粒体功能；(iv)过氧化物酶体功能；(v)atp水平；(vi)蛋白酶体功能；(vii)溶酶体功能；(viii)氧化应激；(ix)炎症；(x)神经元损伤(例如具有β淀粉样蛋白、缠结等)；(xi)神经纤维损伤；(xii)神经末梢损伤；(xiii)脑损伤；或(xiv)其组合。

38、本公开提供如本文所述的组合物用于治疗或预防迷走神经相关疾病、病症或疾患，所述组合物包含一种或多种微生物菌株、其组分或其代谢物。在一些实施方案中，如本文所述的组合物用于治疗或预防迷走神经相关疾病、病症或疾患，所述组合物包含一种或多种代谢物(例如源自除微生物菌株以外的来源(例如合成来源))。

39、本公开提供如本文所述的组合物用于治疗或预防迷走神经相关疾病、病症或疾患，所述组合物包含一种或多种微生物菌株、其组分或其代谢物，其中一种或多种组分或代谢物(例如一种或多种微生物菌株的一种或多种组分或代谢物)选自附录1、附录3或附录4。本公开进一步提供如本文所述的组合物用于治疗或预防迷走神经相关疾病、病症或疾患，所述组合物包含可选自附录1、附录3或附录4的一种或多种组分或代谢物。

40、在一些实施方案中，代谢物可来自一种或多种微生物菌株。在一些实施方案中，代谢物可来自非微生物菌株的来源，例如合成产生的。在一些实施方案中，(例如一种或多种微生物菌株的)一种或多种组分或代谢物是胆汁酸。在一些实施方案中，(例如一种或多种微生物菌株的)一种或多种组分或代谢物是牛磺熊脱氧胆酸。在一些实施方案中，一种或多种组分或代谢物是丁酰基肉碱、可可碱、对羟基苯基丙酮酸、丙酸、吡啶甲酸、2-羟基-4甲基戊酸、n6-乙酰基赖氨酸、尿刊酸、n5-乙基谷氨酰胺、葫芦巴碱、水苏碱、四氢嘧啶、5-羟基赖氨酸、精氨酸(arg)、胆酸、2-(4-羟基苯基)丙酸、n-乙酰基色氨酸、羟基脯氨酸、精氨基琥珀酸、谷氨酸(glu)、肌氨酸、5-甲氧基吲哚乙酸、吲哚-3-乳酸、异戊酰基丙氨酸、n-乙酰基亮氨酸、1-甲基组氨酸、n-乙酰基苯丙氨酸、脯氨酸(pro)或其任何组合。在一些实施方案中，一种或多种组分或代谢物是4-羟基苯丙酮酸、四氢嘧啶、芦竹碱、n-乙酰基-l-苯丙氨酸、nε-乙酰基-l-赖氨酸、水苏碱、葫芦巴碱、3-脲基丙酸、可可碱、马尿酸、咪唑丙酸、ng-甲基-l-精氨酸、反式-尿刊酸、n-乙酰基-l-亮氨酸、肌氨酸、异丁酰基肉碱、b-羟基异戊酸、l-茶氨酸/n5-乙基谷氨酰胺、5-羟基赖氨酸、苯乙酰甘氨酸、甜菜碱、羟基脯氨酸、吡啶甲酸、2-氨基己二酸、甘油磷酸胆碱、肉碱、甘油3-磷酸、精氨基琥珀酸、肌酸、对苯二甲酸、高瓜氨酸、粘酸、高半胱氨酸亚磺酸、三甲基赖氨酸、亚精胺、乙醛酸、xa0013c6h6o4s、3-吲哚基硫酸、烟酰胺、n-甲酰基甘氨酸、脲基乙醇酸酯、n-甲基脯氨酸、葡糖二酸、丁酰基肉碱、甲硫氨酸亚砜、羧甲基赖氨酸、乙醇酸、苯乙酰甘氨酸、二乙醇胺、磷酸胆碱、胍基琥珀酸、n-乙酰基组氨酸、甘油酸、s-甲基甲硫氨酸、半胱氨酸谷胱甘肽二硫化物、犬尿氨酸、n-乙酰基苯丙氨酸、苏糖酸、苹果酸、7,8-二氢生物蝶呤、高香草酸、牛磺胆酸、5-甲氧基吲哚乙酸、丁酸酯、b-羟基异戊酸、2-氧代戊二酸、n-乙酰基色氨酸、硫代脯氨酸、亚牛磺酸、胆酸、乙酰乙酸、乙醇胺、胍基乙酸、s-磺基半胱氨酸、肉豆蔻酸c14:0xa0027或其任何组合。

41、在一些实施方案中，如本文所述的组合物用于治疗或预防迷走神经相关疾病、病症或疾患，所述组合物包含一种或多种微生物菌株、其组分或其代谢物。在一些实施方案中，如本文所述的组合物用于治疗神经细胞损伤、神经末梢损伤、神经纤维损伤、脑损伤、迷走神经相关器官损伤或其组合中的一种或多种、降低其风险、改善或预防神经细胞损伤、神经末梢损伤、神经纤维损伤、脑损伤、迷走神经相关器官损伤或其组合中的一种或多种。

42、在一些实施方案中，组合物包含一种或多种微生物菌株，所述一种或多种微生物菌株选自汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属某种、韦荣氏球菌属某种、双歧杆菌属某种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属某种或其组合。在一些实施方案中，如本文所述的组合物用于如本文所述的用途并且包含一种或多种微生物菌株，所述一种或多种微生物菌株选自汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌属某种或其组合。在一些实施方案中，如本文所述的组合物用于如本文所述的用途并且包含微生物菌株。在一些实施方案中，如本文所述的组合物用于如本文所述的用途并且包含微生物菌株，所述微生物菌株为枯草芽孢杆菌。在一些实施方案中，如本文所述的组合物用于如本文所述的用途并且包含至少两种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属某种、韦荣氏球菌属某种、双歧杆菌属某种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属某种或其组合。在一些实施方案中，如本文所述的组合物用于如本文所述的用途并且包含至少两种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌属某种或其组合。在一些实施方案中，如本文所述的组合物用于如本文所述的用途并且包含至少五种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属某种、韦荣氏球菌属某种、双歧杆菌属某种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属某种或其组合。在一些实施方案中，如本文所述的组合物用于如本文所述的用途并且包含至少五种选自由以下组成的组的微生物菌株：汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌属某种或其组合。在一些实施方案中，如本文所述的组合物用于如本文所述的用途并且包含或由以下组成：汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、丁酸梭菌、类芽孢杆菌属某种、韦荣氏球菌属某种、双歧杆菌属某种、枯草芽孢杆菌、氨基酸球菌属某种。在一些实施方案中，如本文所述的组合物用于如本文所述的用途并且包含或由以下组成：汉逊氏葡糖酸醋杆菌、乙醇酸土孢杆菌、粪球菌属某种、植物乳杆菌、非典型韦荣氏球菌、双歧杆菌属。

43、本公开提供了一种包含如本文所述的组合物的注射剂。

44、本公开提供了一种包含如本文所述的组合物的食品补充剂。

45、本公开提供了一种包含如本文所述的组合物的试剂盒，所述试剂盒用于治疗或预防迷走神经相关疾病、病症或疾患。

46、本公开所涵盖的这些和其他方面在下文和权利要求书中更详细地描述。

47、定义

48、本发明的范围由所附权利要求书限定并且不受本文所述的某些实施方案限制。阅读本说明书的本领域的技术人员将意识到可等效于此类描述的实施方案或以其它方式处于权利要求书的范围内的各种修改。一般而言，除非另有明确指示，否则本文所用的术语与其在本领域中所理解的含义一致。下文提供某些术语的明确定义；在本说明书通篇，在特定情况下这些和其它术语的含义对于本领域的技术人员而言将从上下文显而易见。

49、在权利要求书中使用诸如“第一”、“第二”、“第三”等的顺序术语来修饰权利要求要素本身并不意味一个权利要求要素相对于另一个权利要求要素的任何优先权、优先级或顺序或者执行方法动作的时间顺序，而仅用作将具有特定名称的一个权利要求要素与具有相同名称(但使用顺序术语)的另一个要素区分开以区分所述权利要求要素的标记。

50、除非相反地明确指示，否则如本文所用，冠词“一个/种(a/an)”应理解为包括复数指示物。除非相反地指示或从上下文另外显而易见，否则如果在给定的产物或过程中存在、采用或以其它方式涉及一个、多于一个或所有组成员，则认为满足在组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述。在一些实施方案中，在给定的产物或过程中存在、采用或以其它方式涉及组的仅一个成员。在一些实施方案中，在给定的产物或过程中存在、采用或以其它方式涉及多于一个或所有组成员。应了解，除非另有指示或除非本领域的普通技术人员将显而易见会出现矛盾或不一致，否则本发明涵盖将来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制、要素、条款、描述性术语等引入从属于同一独立权利要求(或相关的任何其它权利要求)的另一权利要求中的所有变化、组合和排列。在要素以列表(例如，以马库什组(markush group)或类似格式)呈现的情况下，应了解，还公开要素的各子组，并且可从所述组中去除任何要素。应了解，一般而言，在实施方案或方面被称为“包含”特定要素、特征等的情况下，某些实施方案或方面“由此类要素、特征等组成”或“基本上由此类要素、特征等组成”。为简单起见，那些实施方案并未在每种情况下在本文中用如此多的词语具体阐述。还应了解，任何实施方案或方面可从权利要求书中明确排除，无论本说明书中是否叙述特定排除情况。

51、施用：如本文所用，术语“施用”通常是指向受试者或系统施用组合物以实现剂向受试者或系统的递送。在一些实施方案中，剂是组合物或包含于组合物中；在一些实施方案中，通过组合物或其一种或多种组分的代谢产生剂。本领域普通技术人员将了解在适当的情况下可用于施用于受试者(例如人)的多种途径。例如，在一些实施方案中，施用可以是眼部、口服、肠胃外、局部等。在一些特定实施方案中，施用可以是支气管的(例如，通过支气管滴注)、经颊、皮肤(其可以是或包括例如局部施用于真皮、皮内、皮间、透皮等中的一种或多种)、肠内、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、心室内、在特定器官内(例如，肝内)、粘膜、经鼻、口服、直肠、皮下、舌下、局部、气管(例如，通过气管内滴注)、阴道、玻璃体等。在本公开所提供的许多实施方案中，施用是口服施用。在一些实施方案中，施用可仅涉及单个剂量。在一些实施方案中，施用可涉及施加固定数目的剂量。在一些实施方案中，施用可涉及间歇性(例如，时间上隔开的多个剂量)给药和/或周期性(例如，由共同的时间段隔开的单独剂量)给药。在一些实施方案中，施用可涉及连续给药(例如，灌注)持续至少选定的时间段。细胞的施用可通过任何适当的途径进行，所述途径使得递送至受试者中的所需位置，其中所递送的细胞或所述细胞的组分的至少一部分保持存活。施用于受试者后细胞的存活期可短至数小时，例如二十四小时、至数天、至长达数年，即长期植入。在一些实施方案中，施用包括递送包含一种或多种细菌代谢物和/或副产物但缺乏完全存活细菌细胞的细菌提取物或制剂。

52、类似物：如本文所用，术语“类似物”是指与参考物质共享一种或多种特定结构特征、元素、组分或部分的物质。通常，“类似物”显示与参考物质的显著结构相似性，例如共享核心或共有结构，但也以某些离散方式不同。在一些实施例中，类似物是可以例如通过参考物质的化学操作而由参考物质产生的物质。在一些实施方案中，类似物是可通过执行与产生参考物质的合成过程基本上类似(例如，与其共享多个步骤)的合成过程产生的物质。在一些实施方案中，可通过执行与用于产生参考物质的合成过程不同的合成过程来产生类似物。

53、大约：在应用于一个或多个所关注值时，包括类似于所阐述的参考值的值。在某些实施方案中，除非另外说明或以另外的方式从上下文显而易见(这种数值将超过可能值的100％的情况除外)，否则术语“大约”或“约”是指落在所阐述参考值的(大于或小于)±10％以内的值的范围。

54、可比较的：如本文所用，术语“可比较的”是指两种或更多种剂、实体、情形、条件组、受试者等，它们可能彼此不相同但足够相似以允许它们之间进行比较，使得本领域技术人员将理解，可基于观察到的差异或相似性合理地得出结论。在一些实施方案中，可比较的条件组、环境、个体或群体的特征在于多个基本上相同的特征和一个或少量的不同特征。本领域的普通技术人员将理解，在上下文中，在任何给定情况下，对于两种或更多种此类剂、实体、情况、条件组等需要怎样的一致性程度才被认为是可比较的。例如，本领域普通技术人员将理解，当以足够数量和类型的基本相同的特征为特征时，环境、个体或群体组彼此可比，以保证合理结论，即在不同的环境、个体或群体组的情况下获得的结果或观察到的现象的差异是由那些变化的特征的变化引起或指示的。

55、保守：如本文所用，是指描述保守氨基酸取代时的情况，包括氨基酸残基由具有有类似化学特性(例如，电荷或疏水性)的侧链r基团的另一个氨基酸残基取代。一般而言，保守氨基酸取代实质上不会改变蛋白质的所关注功能特性，例如，受体结合至配体的能力。具有有类似化学特性的侧链的氨基酸组的实例包括：脂族侧链，诸如甘氨酸(gly、g)、丙氨酸(ala、a)、缬氨酸(val、v)、亮氨酸(leu、l)和异亮氨酸(ile、i)；脂族羟基侧链，诸如丝氨酸(ser、s)和苏氨酸(thr、t)；含酰胺侧链，诸如天冬酰胺(asn、n)和谷氨酰胺(gln、q)；芳族侧链，诸如苯丙氨酸(phe、f)、酪氨酸(tyr、y)和色氨酸(trp、w)；碱性侧链，诸如赖氨酸(lys、k)、精氨酸(arg、r)和组氨酸(his、h)；酸性侧链，诸如天冬氨酸(asp、d)和谷氨酸(glu、e)；以及含硫侧链，诸如半胱氨酸(cys、c)和甲硫氨酸(met、m)。保守氨基酸取代组包括例如缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸(val/leu/ile、v/l/i)、苯丙氨酸/酪氨酸(phe/tyr、f/y)、赖氨酸/精氨酸(lys/arg、k/r)、丙氨酸/缬氨酸(ala/val、a/v)、谷氨酸/天冬氨酸(glu/asp、e/d)和天冬酰胺/谷氨酰胺(asn/gln、n/q)。在一些实施方案中，保守氨基酸取代可以是用丙氨酸取代蛋白质中的任何天然残基，例如，用于丙氨酸扫描诱变中。在一些实施方案中，进行保守取代，其在gonnet,g.h.等人,1992,science256:1443-1445中公开的pam250对数似然矩阵中具有正值，所述文献以引用的方式整体并入本文。在一些实施方案中，取代是适度保守取代，其中所述取代在pam250对数似然矩阵中具有非负值。

56、

57、对照：如本文所用，是指“对照”作为比较结果的标准的本领域理解的含义。通常，对照用于通过分离变量以得出关于此类变量的结论来增强实验中的完整性。在一些实施方案中，对照是与测试反应或测定同时进行以提供比较物的反应或测定。“对照”还包括“对照动物”。“对照动物”可具有如本文所述的修饰、与如本文所述不同的修饰、或没有修饰(即，野生型动物)。在一项实验中，应用了“测试”(即，所测试的变量)。在第二项实验中，未应用“对照”，即所测试的变量。在一些实施方案中，对照是历史对照(即，之前进行的测试或测定，或之前已知的量或结果)。在一些实施方案中，对照是或包括印刷或以其它方式保存的记录。对照可以是阳性对照或阴性对照。

58、确定、测量、评价、评估、测定和分析：确定、测量、评价、评估、测定和分析在本文中可互换使用以指任何形式的测量，并且包括确定要素是否存在。这些术语包括定量和/或定性确定。测定可以是相对或绝对的。“测定存在”可以是确定所存在的某物的量和/或确定其是否存在。

59、剂型：本领域技术人员将理解，术语“剂型”可用于指用于向受试者施用的剂(例如，治疗剂)的物理离散单元。通常，每个这样的单元含有预定量的剂。在一些实施方案中，这种量是适合根据给药方案施用的单位剂量的量(或其整个部分)，所述给药方案已被确定为与当施用至相关群体时的所需或有益结果(即，与治疗剂量方案)相关。本领域普通技术人员了解，向特定受试者施用的治疗性组合物或剂的总量由一名或多名主治医师确定并且可能涉及多种剂型的施用。

60、给药方案：本领域技术人员将理解，术语“给药方案”可用于指通常相隔时间段来单独施用于受试者的一组单位剂量(通常多于一个)。在一些实施方案中，给定的剂具有推荐的给药方案，其可涉及一个或多个剂量。在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，每个剂量在时间上与其它剂量分开。在一些实施方案中，单独剂量彼此间隔相同长度的时间段；在一些实施方案中，给药方案包括多个剂量，并且单独剂量间隔至少两个不同的时间段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量具有相同的单位剂量量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量具有不同的量。在一些实施方案中，给药方案包括第一剂量量的第一剂量，然后是一个或多个不同于第一剂量量的第二剂量量的另外的剂量。在一些实施方案中，给药方案包括第一给药量的第一剂量，之后是一个或多个与所述第一给药量相同的第二给药量的其他剂量。在一些实施方案中，当跨相关群体施用时，给药方案与所需或有益的结果相关。

61、工程化：一般而言，术语“工程化”是指已经被人手工操纵的方面。举例而言，如果已操纵细胞或生物体以改变其遗传信息(例如，通过例如转化、交配、体细胞杂交、转染、转导或其它机制已引入先前不存在的新遗传物质，或者通过例如取代或缺失突变或通过交配方案改变或移除先前存在的遗传物质)，则所述细胞或生物体被视为“工程化”。按照惯例且如本领域的技术人员所了解，工程化的多核苷酸或细胞的子代通常仍称为“工程化”，即使实际操纵是对先前的实体进行。

62、赋形剂：如本文所用，是指可包含于药物组合物中，例如以提供或有助于所需稠度或稳定作用的无活性(例如，非治疗性)剂。在一些实施方案中，适合的药物赋形剂可包括例如淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。

63、功能性：如本文使用，“功能性”生物分子是呈表现出可借以对其进行表征的性质和/或活性的形式的生物分子。生物分子可具有两种功能(即，双功能性)或多种功能(即，多功能性)。

64、基因：如本文所用，是指染色体中编码产物(例如，rna产物和/或多肽产物)的dna序列。在一些实施方案中，基因包括编码序列(即，编码特定产物的序列)。在一些实施方案中，基因包括非编码序列。在一些特定实施方案中，基因可包括编码(例如，外显子)和非编码(例如，内含子)序列两者。在一些实施方案中，基因可包括例如可控制或影响基因表达的一个或多个方面(例如，细胞类型特异性表达、诱导性表达等)的一个或多个调控序列(例如，启动子、增强子等)和/或内含子序列。为了清楚起见，注意到，如本技术中所用，术语“基因”通常是指编码多肽或其片段的核酸的一部分；所述术语可任选地涵盖调控序列，如本领域普通技术人员根据上下文将显而易见。此定义不意图排除将术语“基因”应用于非蛋白质编码表达单元，而是意图澄清在大多数情况下，如本文献中所用的术语是指编码多肽的核酸。

65、改善、增加、增强、抑制或减少：如本文所用，术语“改善”、“增加”、“增强”、“抑制”、“减少”或其语法等效物指示相对于基线或其它参考测量值的值。在一些实施方案中，值与基线或其它参考测量值具有统计显著差异。在一些实施方案中，适当参考测量值可以是或包括在特定系统中(例如，在单个个体中)，在不存在/存在特定剂或治疗(例如，之前和/或之后)其它方面可比较的条件下，或在适当可比较的参考剂存在下的测量值。在一些实施方案中，适当参考测量值可以是或包括在已知或预期以特定方式作出反应的可比较系统中在相关剂或治疗存在下的测量值。在一些实施方案中，适当参考是阴性参考；在一些实施方案中，适当参考是阳性参考。

66、分离的：如本文所用，是指物质和/或实体已(1)与它在最初产生时(无论在自然界中和/或在实验环境中)与其缔合的至少一些组分分离，和/或(2)经人手动设计、产生、制备和/或制造。在一些实施方案中，可富集分离的物质或实体；在一些实施方案中，分离的物质或实体可以是纯的。在一些实施方案中，分离的物质和/或实体可与约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或多于约99％的它们最初与其缔合的其它组分分离。在一些实施方案中，分离的剂是约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或大于约99％纯。如本文所用，如果物质基本上不含其它组分，则所述物质为“纯的”。在一些实施方案中，如本领域技术人员将理解的，在与某些其它组分例如像一种或多种载体或赋形剂(例如，缓冲剂、溶剂、水等)组合后，物质仍可被认为是“富集的”、“分离的”或甚至“纯的”；在此类实施方案中，在不包括此类载体或赋形剂的情况下计算物质的分离百分比或纯度。本领域技术人员意识到用于分离(例如，富集或纯化)物质或剂(例如，使用分馏、萃取、沉淀或其他分离中的一种或多种)的多种技术。

67、水平：如本文所用，术语“水平”是指物质(例如，代谢物)的数量或量的标度。在一些实施方案中，水平可简单地是物质的存在或不存在。物质的水平可以多种方式或形式表示。例如，在一些实施方案中，水平可以表示为百分比(％)、重量测量值(例如，mg、μg、ng等)、浓度测量值(例如，mg/ml、μg/ml、ng/ml等)、体积测量值(例如，ml、μl、nl等)、变化％等。

68、代谢物：如本文所用，术语“代谢物”是指在代谢过程中产生或使用的物质(例如，小分子、大分子、有机化合物或无机化合物)。代谢通常被理解为物质(例如食物、药物、化学品、细胞或组织)被化学分解的过程。在一些实施方案中，代谢物是最终产物。在一些实施方案中，代谢物是中间体。示例性代谢物在本文中提供，例如在附录1-1、1-3、3和4中提供。示例性代谢物途径在本文中提供，例如在附录1-2中提供。

69、药物组合物：如本文所用，术语“药物组合物”是指其中活性剂与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的组合物。在一些实施方案中，活性剂以适于在治疗方案中施用的单位剂量存在，当向相关群体施用时，所述治疗方案显示出实现预定治疗作用的统计显著概率。在一些实施方案中，药物组合物可被特别配制来以固体或液体形式施用，包括适合于以下的那些：眼部施用、玻璃体内施用、脉络膜上施用、口服施用、皮下施用、静脉内施用、肌内施用、脑内施用、鞘内施用，例如灌服剂(水性或非水性溶液或混悬液)、片剂(例如以经颊、舌下和全身性吸收为目标的那些)、大丸剂、粉末、颗粒剂、施用于舌的糊剂、胶囊、粉末等。在一些实施方案中，活性剂可以是或包含细胞或细胞群体(例如培养物，例如鞣花单宁酶合成(ees)微生物的培养物)；在一些实施方案中，活性剂可以是或包含细胞或细胞群体(例如培养物)的提取物或组分。在一些实施方案中，活性剂可以是或包含分离的、纯化的或纯的化合物。在一些实施方案中，活性剂可能已经在体外合成(例如，通过化学和/或酶合成)。在一些实施方案中，活性剂可以是或包含天然产物(无论是从其天然来源分离还是在体外合成)。

70、药学上可接受的：如本文所用，术语“药学上可接受的”例如可用于指用于配制如本文公开的药物组合物的载体、稀释剂或赋形剂，意指所述载体、稀释剂或赋形剂与所述组合物的其他成分相容且对其接受者无害。

71、药学上可接受的载体：如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指将主题化合物从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一器官或部分时涉及的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂囊封材料。各载体在可与制剂的其它成分相容并且对受试者(例如患者)无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液(ringer’s solution)；乙醇；ph缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及其它用于药物制剂中的无毒相容物质。

72、益生元：如本文所用，“益生元”是指允许或促进可能(或可能不)赋予宿主益处的胃肠道微生物群的组成和/或活性方面的特定变化的成分。在一些实施方案中，益生元可包括以下的一种或多种：益生元包括梨果提取物、浆果提取物和核桃提取物。

73、预防：如本文所用，术语“预防”是指延迟特定疾病、病症或疾患的发作，和/或降低所述疾病、病症或疾患的一种或多种症状的频率和/或严重性。在一些实施方案中，预防是在群体基础上评估的，因此如果在易患特定疾病、病症或疾患的群体中观察到所述疾病、病症或疾患的一种或多种症状的发展、频率和/或强度在统计学上显著降低，则认为剂“预防”所述疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，例如当疾病、病症或疾患的发作已延迟预定时间段时，可认为预防是完全的。

74、参考：如本文所用描述相对于其进行比较的标准或对照。例如，在一些实施方案中，将所关注标剂、动物、个体、群体、样品、序列或值与参考或对照剂、动物、个体、群体、样品、序列或值进行比较。在一些实施方案中，与所关注的测试或确定基本上同时测试和/或确定参考或对照。在一些实施方案中，参考或对照是历史参考或对照，任选地体现在有形介质中。通常，如本领域技术人员将理解的，在与评估条件或情况相当的条件或情况下确定或表征参考或对照。本领域技术人员将理解何时存在足够的相似性来证明对特定可能的参考或对照的依赖和/或比较。在一些实施方案中，参考是阴性对照参考；在一些实施方案中，参考是阳性对照参考。

75、风险：如将从上下文所理解，疾病、病症和/或疾患的“风险”是指特定个体将发展疾病、病症和/或疾患的可能性。在一些实施方案中，风险被表示为百分比。在一些实施方案中，风险为0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或高达100％。在一些实施方案中，风险被表示为相对于与参考样品或参考样品组相关的风险的一种风险。在一些实施方案中，参考样品或参考样品组具有疾病、病症、病状和/或事件的已知风险。在一些实施方案中，参考样品或参考样品组来自与特定个体相当的个体。在一些实施方案中，相对风险为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更大。

76、样品：如本文所用，术语“样品”通常是指从所关注的来源获得或衍生的材料的等分试样。在一些实施方案中，所关注来源是生物或环境来源。在一些实施方案中，所关注来源可以是或包含细胞或生物体，诸如微生物、植物或动物(例如，人)。在一些实施方案中，所关注来源是或包含生物组织或流体。在一些实施方案中，生物组织或流体可以是或包含羊水、房水、腹水、胆汁、骨髓、血液、母乳、脑脊液、耳垢、乳糜、食糜(chime)、射精液、内淋巴、渗出液、粪便、胃酸、胃液、淋巴、粘液、心包液、外淋巴、腹膜液、胸膜液、脓液、稀粘液、唾液、皮脂、精液、血清、包皮垢、痰液、滑液、汗液、泪液、尿液、阴道分泌物、玻璃体液、呕吐物、血浆、粘液、消化液、粪便和/或其组合或一种或多种组分。在一些实施方案中，生物流体可以是或包括细胞内液、细胞外液、血管内液(血浆)、间质液、淋巴液和/或跨细胞液。在一些实施方案中，生物流体可以是或包括植物分泌物。在一些实施方案中，生物组织或样品可通过例如抽吸、活检(例如，细针或组织活检)、拭子(例如，口腔、鼻、皮肤或阴道拭子)、刮擦、手术、洗涤或灌洗(例如，支气管肺泡、导管、鼻、眼、口腔、子宫、阴道或其他洗涤或灌洗)获得。在一些实施方案中，生物样品是或包括从个体获得的细胞。在一些实施方案中，样品是通过任何适当的方式直接从所关注的来源获得的“原始样品”。在一些实施方案中，从上下文中将清楚，术语“样品”是指通过处理原始样品(例如，通过去除一种或多种组分和/或通过向其中添加一种或多种剂)获得的制剂。举例而言，使用半透膜过滤。这种“经加工的样品”可包含例如从样品中提取或通过使初级样品经受一种或多种技术，诸如核酸的扩增或逆转录、某些组分的分离和/或纯化等而获得的核酸或蛋白质。

77、小分子：如本文所用，术语“小分子”是指分子量在约3,000道尔顿以下的小有机或无机分子。一般来说，小分子可具有小于3,000道尔顿(da)的分子量。小分子可以是例如至少约100da至约3,000da(例如，约100至约3,000da、约100至约2500da、约100至约2,000da、约100至约1,750da、约100至约1,500da、约100至约1,250da、约100至约1,000da、约100至约750da、约100至约500da、约200至约1500da、约500至约1000da、约300至约1000da或约100至约250da之间)。

78、受试者：如本文所用，术语“受试者”是指向其施用所提供的治疗的个体。在一些实施方案中，受试者是动物。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如经历或易患如本文所述的疾病、病症或疾患的哺乳动物。在一些实施方案中，动物是脊椎动物，例如哺乳动物，诸如非人灵长类动物(特别是高等灵长类动物)、绵羊、狗、啮齿动物(例如小鼠或大鼠)、豚鼠、山羊、猪、猫、兔或牛。在一些实施方案中，动物是非哺乳动物，诸如鸡、两栖动物、爬行动物或无脊椎动物模型秀丽隐杆线虫。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试者患有或易患如本文所述的一种或多种疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者展现如本文所述的一种或多种疾病、病症或疾患的一种或多种症状。在一些实施方案中，受试者已被诊断患有如本文所述的一种或多种疾病、病症或疾患。在一些实施方案中，受试者正在接受或已经接受某种疗法以诊断和/或治疗疾病、病症或疾患。在另一个实施方案中，受试者是作为疾病模型的实验动物或动物替代物。

79、基本上：如本文所用是指表现出所关注特性或性质的总体或接近总体范围或程度的定性条件。生物领域的普通技术人员将了解生物和化学现象很少(如果曾发生)达到完全和/或进行至完全或达成或避免绝对结果。因此，本文使用术语“基本上”来获得在许多生物现象和化学现象中固有的潜在完全性缺乏。

80、治疗方案：如本文所用的术语“治疗方案”是指其在相关群体中的施用可能与所需的或有益的治疗结果相关的给药方案。

81、治疗有效量：如本文所用，是指施用时产生所需效果的量。在一些实施方案中，所述术语是指当根据治疗给药方案向患有或易患疾病、病症和/或疾患的群体施用时，足以治疗所述疾病、病症和/或疾患的量。在一些实施方案中，治疗有效量是降低疾病、病症和/或疾患的发病率和/或严重性和/或延迟疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状的发作的量。本领域普通技术人员将理解，术语“治疗有效量”实际上并不需要在特定个体中实现成功治疗。而是，治疗有效量可以是当施用于需要这种治疗的受试者(例如患者)时，在极大量受试者中提供特定所需药理学反应的量。在一些实施方案中，提及治疗有效量可以是提及如在一种或多种特定组织(例如，受疾病、病症或疾患影响的组织)或流体(例如，血液、唾液、血清、汗液、眼泪、尿液等)中所测量的量。本领域的普通技术人员将理解，在一些实施方案中，治疗有效量的特定剂或疗法可以单个剂量配制和/或施用。在一些实施方案中，治疗有效剂可以多个剂量(例如，作为给药方案的一部分)配制和/或施用。

82、治疗：如本文所用，术语“治疗(treatment)”(还有“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指疗法的任何施用，所述疗法的施用部分或完全减轻、改善、缓解、抑制特定疾病、病症和/或疾患的一种或多种症状、特征和/或病因，延迟其发作，降低其严重性，和/或降低其发生率。在一些实施方案中，这种治疗可针对不展现相关疾病、病症和/或疾患的体征的受试者和/或仅展现疾病、病症和/或疾患的早期体征的受试者。或者或另外，这种治疗可针对展现相关疾病、病症和/或疾患的一种或多种确定体征的受试者。在一些实施方案中，治疗可针对已被诊断为患有相关疾病、病症和/或疾患的受试者。在一些实施方案中，治疗可针对已知具有一种或多种易感因素的受试者，所述易感因素在统计学上与相关疾病、病症和/或病状的发展风险的增加有关。