硒催化构建苯基磷酰胺酯类化合物的合成方法

本发明属于有机合成领域，具体为硒催化构建苯基磷酰胺酯类化合物的合成方法。

背景技术：

1、磷酰胺是一类分子结构中含有p(＝o)-n键的有机磷化合物，它广泛存在于各种生物体系、土壤及肥料中。近些年来，越来越多的磷酰胺类化合物被广泛应用于生物医药行业、农业、工业及有机催化等领域。其中具有典型代表包括环磷酰胺(a)、methamidophos(b)、螺环磷酸咪唑酯(c)等。

2、

3、1941年，audrieth课题组和toy课题组使用二苯基氯化磷和苯基二氯化磷与气态或液态氨反应首次制成磷酰胺化合物(j.am.chem.soc.1941,63,2117-2119；j.am.chem.soc.1942,64,1337-1339)。meier课题组在2010年利用(s)-4-异丙基噻唑烷-2-硫酮作为手性辅基，诱导产生磷手性中心，实现了胸苷衍生的磷酰胺类药物中间体d4tmp的不对称合成(j.med.chem.2010,53,7675-7681.)。该方法所用的膦卤元素对空气和水都很敏感，容易产生大量的副产物。2019年，chen课题组通过在无金属和无碱条件下，磷酰叠氮化合物与胺之间的反应实现了磷酰胺的合成(transition-metal-free aminationphosphoryl azide for the synthesis of phosphoramidates.rsc adv.2019,9,16040-16043.)。该方法具有良好的官能团耐受性，但是反应需要在120℃高温下才能进行，反应条件苛刻。2020年tan及其同事报道了zni2引发的p(o)h化合物和胺的氧化交叉偶联反应，并合成了一系列次磷酰胺和氨基磷酸酯以及两种氨基磷酸酯(j.practical synthesis ofphosphinic amides/phosphoramidates through catalytic oxidative coupling ofamines and p(o)-h compounds.chem.eur.j.2020,26,881-887)。该方法磷酰胺的合成是所需的次磷酸盐不易获得且非常有限。

技术实现思路

1、本发明的目的在于：针对现有技术中的不足，提供了一种硒催化构建苯基磷酰胺酯类化合物的合成方法，在该方法中，以胺类化合物与磷氧氢类化合物为原料，在硒催化剂、芳基硼酸、配体和乙腈试剂的催化作用下进行多组分偶联，采用一锅法直接合成苯基磷酰胺酯类化合物。该方法相比现有技术，具有低成本、绿色高效、底物适应范围广的优势。

2、为了实现以上发明目的，本发明的具体技术方案为：

3、一种苯基磷酰胺酯类化合物，其结构式如通式x所示：

4、

5、其中r1为苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、联苯基、萘基、3,5-二甲基苯基中的任意一种；

6、r2为甲基、乙基、苄基、丁基、异丙基中的任意一种；

7、r3为苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、3-氯苄基、2,4,6-三氟苄基、4-叔丁基苄基、3-三氟甲基苄基、3,4-二甲基苄基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氯苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二甲基苯基、环己基、3-(2-乙基)-吲哚、丁正基、乙炔基中的任意一种。

8、一种苯基磷酰胺酯类化合物的制备方法，其反应式如下：

9、

10、化合物ⅰ、化合物ⅱ和化合物ⅲ的制备均为现有技术，也可以参考以下方法进行制备：

11、步骤一，化合物ⅰ的制备：将mg和碘单质放置于三口烧瓶中，在n2条件下，将thf注射入三口烧瓶中，后滴加thf的溴代化合物，用吹风机引发混合物，80℃反应4h，得到格氏试剂化合物ⅰ。

12、步骤二，化合物ⅱ的制备：在n2条件下，将化合物1于-78℃下缓慢注射加入三氯化磷的thf溶液中，-78℃反应4h，在在室温下继续反应1h，蒸空浓缩得到化合物ⅱ。

13、步骤三，化合物ⅲ的制备：在空气条件下，将醇类化合物于0℃下缓慢滴加入化合物ⅱ的乙醚溶液中，0℃反应30min，再于室温下反应2h，0℃下用水淬灭，并于室温下搅拌得到橙色液体。用乙酸乙酯萃取，处理后得到化合物ⅲ。

14、作为本技术中一种较好的实施方式，所述的苯基磷酰胺酯类化合物的制备方法，包括以下步骤：

15、在空气条件下，将化合物ⅲ，即磷氢氧化合物，与胺类化合物，硒、铜盐、芳基硼酸、配体和乙腈置于反应容器中，搅拌混合，使其进行合成反应，最后经蒸空浓缩得到化合物ⅳ，即苯基磷酰胺酯化合物。

16、作为本技术中一种较好的实施方式，在所述的苯基磷酰胺酯类化合物的制备方法中，所述芳基硼酸选自

17、更优选为五氟苯硼酸；五氟苯硼酸与硒的用量为磷氢氧化合物摩尔量的10.0-100.0mol％，优选100.0％。

18、作为本技术中一种较好的实施方式，在所述的苯基磷酰胺酯类化合物的制备方法中，所述铜盐选自

19、cucl,cui,cu(oac)2、cu2o,cubr、cuotf2中的任意一种；更优选为氯化亚铜。

20、作为本技术中一种较好的实施方式，在所述的苯基磷酰胺酯类化合物的制备方法中，所述的配体选自

21、中的任意一种；更优选为联吡啶。

22、作为本技术中一种较好的实施方式，在所述的苯基磷酰胺酯类化合物的制备方法中，该合成反应在极性非质子型溶剂中进行，所述溶剂选自于

23、dmso、toluene、mecn、meoh、dce、1,4-dioxane、thf、dmf中的任意一种或几种的混合物；更优选为mecn。

24、作为本技术中一种较好的实施方式，在所述的苯基磷酰胺酯类化合物的制备方法中，磷氢氧化合物、胺类化合物、硒、配体、铜盐的摩尔比为1：1.5-2.5：0.5-1：0.01-0.2：0.1-0.5。

25、作为本技术中一种较好的实施方式，在所述的苯基磷酰胺酯类化合物的制备方法中，合成反应的温度为23℃-100℃(具体可为23℃、40℃、60℃、80℃、100℃等)，更优选为60℃；反应时间为10h-36h(具体可为10h、15h、20h、24h、36h)，更优选为20h。

26、作为本技术中一种较好的实施方式，在所述的苯基磷酰胺酯类化合物的制备方法中，合成反应需在air、n2、ar中的任意一种或多种组成的混合气氛条件下进行；更优选air。

27、与现有的技术相比，本发明的有益效果是：

28、(一)本制备方法成本低廉、绿色高效、底物适应范围广。

29、(二)根据实验结果发现，本发明提供了在一定量的se的存在下，将膦氢氧化合物p-h键转化为p-se键，在氯化亚铜、联吡啶和五氟苯硼酸的存在下，经chan-evans-lam偶联反应得到ar-p-se键，最后在胺类化合物的作用下，进行亲核取代形成p-n键，一步合成苯基磷酰胺酯类化合物。