并环结构化合物、其制备方法及其用途以及药物组合物及其用途与流程

本发明涉及了并环结构化合物、其制备方法及其用途以及药物组合物及其用途。

背景技术：

1、酪蛋白溶解肽酶p(clpp)蛋白分解复合物是一种atp依赖的多聚体丝氨酸蛋白酶，存在于许多原核生物和真核细胞的线粒体和叶绿体。这种肽酶复合物在细菌中得到了全面的研究，而它在哺乳动物线粒体中的作用却不太清楚。在细菌中，抑制或过度激活clpp是针对耐药菌的一种新型抗菌策略。此外，最近的数据还表明，clpp的异常会导致线粒体功能障碍，针对线粒体clpp的调控可能是一种有效的抗癌策略，用于治疗恶性肿瘤，如急性骨髓性白血病。

2、线粒体与癌症：

3、线粒体在多种癌症类型，如急性髓系白血病(aml)、乳腺癌、黑色素瘤和前列腺癌的发生、发展和转移中具有重要作用。典型的线粒体功能包括参与氧化磷酸化(oxphos)、ros产生、细胞凋亡和细胞自噬的过程(seo et al.,2016,14,e1002507)。clpp参与癌症的机制可能与线粒体的生物学功能、线粒体蛋白质平衡维持、ros的产生和自噬的激活有关(baker&sauer,2012,1823,15-28；luo et al.,2021,26,968-981)。clpp与电子传递链(etc)的成员有关，会影响sdha和其他参与代谢的酶(lee et al.,2010,17,471-478)。抑制clpp会降低了复合体ii(seo et al.,2016,14,e1002507)中sdha的酶活性，增加线粒体ros的产生，从而启动肿瘤细胞非凋亡途径的死亡(nunnari&suomalainen,2012,148,1145-1159；wu et al.,2019,49,35-45)。此外，抑制clpp可显著下调src、pi3k和akt的磷酸化水平，而这些蛋白的磷酸化水平与肿瘤的发生、进展和耐药有关(luo et al.,2021,26,968-981)。此外，clpp的过度激活也能抑制癌细胞的生长。激活clpp可通过降解clpp底物，破坏线粒的体结构和功能，选择性地诱导癌细胞死亡。clpp的过度激活会降低了氧化呼吸复合物蛋白(如sdha和sdhb)的水平，损害oxphos，增加ros，造成线粒体功能紊乱(luo et al.,2021,26,968-981)。因此，clpp是一种独特的肿瘤靶点，抑制或过度激活clpp均可抑制肿瘤的生长。

4、onc201：

5、7-benzyl-4-(2-methylbenzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one

6、

7、onc201曾用名tic10，最初在1973年由德国boehringer ingelheim申请专利保护，可用于癫痫病的治疗。专利过期后，美国国家癌症研究中心(nci)将tic10的信息加入到开放数据库中。随后在2013年，美国宾夕法尼亚大学的allen et al.(2015)等通过荧光报告筛选(high throughput luciferase reporter screen)在nci多样性库ii(ncidiversityset ii)中筛选得到了onc201。它被认为可以激活foxo3a从而诱导trail表达进而导致细胞死亡。在后续的实验中，wafik s ei-deiry等人验证了onc201在体内和体外表现出一定的抗癌活性。2018年greer et al.(2018)等通过onc201在乳腺癌和子宫内膜癌上的研究，证明了onc201的细胞毒性并不依赖于trail或者是caspases。他们发现了onc201可以导致amp-dependent kinase的磷酸化和atp丢失，这种效果在细胞缺少葡萄糖的时候变得更为明显。通过进一步的分析，他们认为onc201直接抑制了线粒体呼吸，共聚焦和电子显微镜观察到了线粒体结构和功能的破坏。而且onc201减少了线粒体dna(mtdna)的数量。通过rnaseq发现onc201抑制了多个mtdna编码的基因和细胞核dna编码的氧化磷酸化基因的表达。因此他们得出结论，onc201通过妨碍线粒体功能来杀死癌细胞，但是stanly等人未能给出onc201具体的靶点。

8、2019年德州大学md anderson癌症中心(the university of texas md andersoncancer center)的ishizawa et al.(2019)等人通过生物化学和晶体学展示了onc201非共价的结合到clpp，引起clpp的构象变化并使其处于超活化状态。onc201可以激活clpp不依赖clpx的蛋白酶活性，在体外有效的剪切fitc-casein，ac-wla-amc，ac-phe-harg-leu-acc和faphmalvpc，ec50分别是0.85，1.67，0.82，2.23微摩尔。通过bioid-ms蛋白质组学研究ishizawa等人找到了一系列clpp的底物。对比onc201处理前后的数据，被剪切的蛋白涉及氧化磷酸化，氨基酸代谢，嘌呤代谢，tca循环，脂代谢和线粒体转录。ishizawa的工作不仅找到了onc201的靶点，也提供了clpp激活剂作为一种抗癌的新思路。

9、癌细胞对clpp激动剂的敏感性和clppmrna表达量的关系：

10、通过分析cancer cell line encyclopedia(ccle)中onc201细胞敏感性和mrna测序的数据，可以发现在膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，肉瘤，子宫颈癌，头颈癌，骨癌，肠癌，乳腺癌等细胞系中，onc201的药物敏感性和clpp的表达量呈现出非常好的相关性(pearsoncorrelation≈0.4)。此外，杨财广等人利用rna干扰技术，在胰腺癌细胞系中降低clpp的表达量，结果显示与对照组细胞相比，clpp敲低的细胞系对clpp激动剂发生了耐药。(wang etal.,2022)因此clpp的表达量可以用来预测癌细胞对clpp激动剂的敏感性。

11、clpp激动剂在胶质瘤中的应用：

12、h3 k27m突变型弥漫性中线胶质瘤(dipg)是一种恶性的中枢神经系统癌症，迄今为止，除了放射治疗只能提供短暂的疗效外，没有任何药物治疗显示出在延长生存方面的益处。onc201是一种新型和有效的clpp激活剂，可以穿过血脑屏障，并在临床试验中显示出抗肿瘤作用。一项针对h3 k27m突变型弥漫性中线胶质瘤的临床研究(nct02525692)发现，这些患者在放疗后进行onc201的治疗能够获得生存期的延长，这为onc201治疗h3 k27m突变的dipg提供了初步的临床概念证明，为该药物的后续临床试验提供了基础(chi et al.,2019,145,97-105)。

13、一项在针对抗粘连性小圆细胞瘤(dsrct)和在嗜铬细胞瘤-副神经节瘤(pc-pg)的ii期临床研究(nct03034200)中显示，onc201可以为至少两种不同类型的神经内分泌癌症提供益处。口服onc201在转移性神经内分泌肿瘤患者中耐受性良好，特别是在一些dsrct患者和大多数pc-pg患者中，可以获得临床获益(anderson et al.,2022,28,1773-1782)。

14、clpp激动剂在其他癌种的应用：

15、胶质母细胞瘤是成人中最常见的原发性脑肿瘤，鉴于标准疗法对患者的临床益处很小，因此需要更好的治疗方案。早期临床研究发现，每周口服onc201，其耐受良好，瘤内浓度可以达到了有意义的水平。提示onc201可能在复发性胶质母细胞瘤的成年患者亚群中具有生物活性(arrillaga-romany et al.,2020,22,94-102)。在联合用药方面，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(hdaci)和onc201都已进入临床试验，并可穿透血脑屏障，这是治疗胶质母细胞瘤的关键先决条件。此外，这两种化合物都显示出抗胶质瘤活性，已知onc201可增强胶质母细胞瘤临床前模型系统中标准治疗(即放疗)的疗效。目前的研究结果表明，其联合治疗在胶质母细胞瘤相关疾病模型系统中具有显著的抗肿瘤活性。因此，在标准治疗存在或不存在的情况下，onc201联合hdac抑制剂可能是一种有前途的治疗方案(nguyen et al.,2022,28,1881-1895)。

16、胰腺癌是消化道常见恶性肿瘤之一，在肿瘤领域素有“癌症之王”的称号。据柳叶刀杂志记载，胰腺癌确诊后的五年生存率约10％，是预后最差的恶性肿瘤之一。临床前研究发现clpp激活剂onc201可以在体外和体内显著抑制胰腺癌模型panc-1的生长，同时与化疗药物吉西他滨联合用药可以获得更显著的肿瘤抑制效果(zhang et al.,2016,476,260-266)。yang的研究中clpp激活剂zg111，同样在胰腺癌模型中显示出了一定的抗肿瘤效果(wang et al.,2022)，进一步提示了激活clpp可能是一种治疗胰腺癌的有效策略。

17、卵巢癌是卵巢肿瘤的一种恶性肿瘤，就诊时60％～70％已为晚期。虽然卵巢癌的发病率低于宫颈癌和子宫内膜癌居妇科恶性肿瘤的第三位，但死亡率却超过宫颈癌及子宫内膜癌之和，高居妇科癌症首位，是严重威胁妇女健康的最大疾患。研究发现onc201可以在细胞和pdc模型中均可抑制卵巢癌，包括高级别的卵巢癌，提示激活clpp在卵巢癌治疗中有着一定的潜力(fan et al.,2022,12,789450)。

18、在一些其他的恶行肿瘤中，如急性髓性白血病(aml)，三阴性乳腺癌(tnbc)，前列腺癌中，临床前的研究都发现onc201具有一定的肿瘤抑制效果，提示激活clpp潜在的广泛的抗肿瘤效果和应用前景(kumar et al.,2022,132；lim et al.,2021,9；nii et al.,2019,33,2805-2816)。

19、clpp激动剂在其他疾病的应用：

20、线粒体功能障碍会导致许多神经系统疾病，如perrault综合征(prlts)、pd、阿尔茨海默病(ad)、遗传性痉挛性截瘫(hsp)、亨廷顿氏病(hd)、肌萎缩性侧索硬化症(als)、癫痫、精神分裂症、多发性硬化症、抑郁症和神经性疼痛等(akbar et al.,2016,1637,34-55；wu et al.,2019,49,35-45)。所有这些神经退行性疾病都涉及atp水平下降、ros水平升高、细胞死亡和线粒体ca2+信号失衡，这些过程clpp都有参与调节，所以靶向clpp可能是作为治疗神经退行性疾病的潜在靶点(akbar et al.,2016,1637,34-55)。

21、线粒体功能障碍被认为是非酒精性脂肪性肝炎(nash)发展的一个致病环节。不恰当的线粒体蛋白质量控制，可能是由于线粒体clpp不足引起的，从而导致线粒体功能障碍。降低clpp表达以及其引起的线粒体功能障碍是饮食诱导的nash发展的关键。通过病毒转导或化学激活clpp是预防饮食诱导nash的潜在治疗策略(choi et al.,2022)。

22、艾滋病目前仍然是威胁人类的严重疾病，尽管抗逆转录病毒疗法(art)取得了成功，但从大脑中根除hiv-1仍然是非常困难的。hiv-1在脑中常常存在于包括位于血脑屏障后面的血管周围巨噬细胞中，它们难以通过抗逆转录病毒获得治疗。onc201剂量依赖性地降低了hiv-1实验室毒株和原代毒株的复制水平并显著降低了巨噬细胞和脑组织中的p24水平，表明onc201在体外和体内都可以抑制了hiv-1的复制。因此，onc201可能是一种有前途的候选药物，可以对抗大脑中持续的hiv-1感染。(zhao et al.,2019,168,134-145)。

23、此外，现有技术还公开了onc212，其结构式如下：

24、onc212

25、7-benzyl-4-(4-(trifluoromethyl)benzyl)-2,4,6,7,8,9-hexahydroimidazo[1,2-a]pyrido[3,4-e]pyrimidin-5(1h)-one

26、

技术实现思路

1、本发明的目的之一是为了克服现有技术中的不足，提供一类新颖的调节人酪蛋白水解蛋白酶p(hsclpp)功能的并环结构化合物的合成和生物活性的表征，包含所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗相关疾病(例如癌症)中的用途。

2、为实现以上目的，本发明通过以下技术方案实现：

3、一种并环结构化合物，其特征在于，其结构如通式ⅰ所示化合物或其互变异构或立体化学异构形式、n氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物：

4、

5、其中：

6、e环为5-6元任选地芳基、5-6元任选地杂芳基、5-6元任选地环烷基或5-6元任选地杂环基；

7、所述e环上的氢未被取代或者被一个或多个r1取代，所述r1独立地选自：卤素、-cf3、c1-c3任选地烷基，a＝1-4；

8、表示单键或者双键；

9、f环为5-6元任选地芳基、5-6元任选地杂芳基、6元环烷基或6元杂环基，所述6元环烷基或6元杂环基含有1-2个不饱和度；所述f环上面的氢未被取代或者独立地被r2取代，b＝1-4；

10、g环为5-6元任选地芳基、5-6元任选地杂芳基、6元环烷基或6元杂环基，所述5-6元

11、任选地含有1-2个不饱和度；g环上面的氢未被取代或被r3取代，c＝1-4；

12、r2和r3相同或不相同，独立地选自：卤素、-cn、-cf3、-chf2、c1-c6任选地烷基、c1-c6任选地卤素取代烷基、或者c1-c6任选地取代烷氧基；

13、r4、r5、r6和r7完全相同、部分相同或者完全不相同，独立地选自：h、d、-f、c1-c6任选地烷基、c1-c6任选地烯基、c1-c6任选地炔基、c1-c6任选地卤素取代烷基、c1-c6任选地取代烷氧基、c1-c6任选地胺基、c5-c6任选地芳基、c5-c6任选地杂芳基、c5-c6任选地环烷基或c5-c6任选地杂环基。

14、根据本发明的一个实施方案，通式i中e环为苯、5-6元任选地杂芳基、5-6元任选地环烷基或5-6元任选地杂环基；f环为苯、5-6元任选地杂芳基、6元环烷基或6元杂环基，所述6元环烷基或6元杂环基含有1-2个不饱和度；所述f环上面的氢未被取代或者独立地被r2取代，b＝1-4；g环为苯、5-6元任选地杂芳基、6元环烷基或6元杂环基，所述5-6元任选地含有1-2个不饱和度；g环上面的氢未被取代或被r3取代，c＝1-4。

15、根据本发明的一个实施方案，其结构式如通式ⅱ所示化合物或其互变异构或立体化学异构形式、n氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物：

16、

17、e环为5-6元任选地芳基或5-6元任选地杂芳基，e环上的氢未被取代或者被r1取代，a＝1-2；

18、表示单键或者双键；

19、r1独立地选自：卤素、c1-c3任选地烷基；

20、f环为苯环，f环上面的氢未被取代或者被r2取代，b＝1-2；

21、g环为苯环，g环上面的氢未被取代或者被r3取代，c＝1-2；

22、r2和r3相同或不相同，独立地选自：卤素、-cn、-cf3、-chf2、c1-c3任选地烷基、或者c1-c3任选地烷氧基；

23、r4、r5、r6和r7完全相同、部分相同或者完全不相同，独立地选自：h、d、-f、c1-c3任选地烷基、或者c1-c3任选地烷氧基。

24、根据本发明的一个实施方案，通式ii中的e选自选自苯基、吡啶基或吡唑基。

25、根据本发明的一个实施方案，通式i和通式ii中e环为苯或5～6元任选的杂芳基。

26、根据本发明的一个实施方案，其结构式如通式ⅲ所示化合物或其互变异构或立体化学异构形式、n氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物：

27、

28、e环为5元吡唑基；e环上面的氢未被取代或者被r1取代，a＝1-2；

29、r1独立地选自：h、卤素、c1-c3任选地烷基；

30、所述f环上面的氢未被取代或者独立地被r2取代，g环上面的氢未被取代或被r3取代，r2和r3相同或不相同，独立地选自：卤素、-cn、-cf3、-chf2、c1-c3任选地烷基；b＝1-4，

31、c＝1-4；

32、r4、r5、r6和r7相同、部分相同或者完全不相同，独立地选自：h、d、c1-c3任选地烷基。

33、根据本发明的一个实施方案，其结构式如通式ⅳ所示化合物或其互变异构或立体化学异构形式、n氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物：

34、

35、e环为6元吡啶基，e环上面的氢未被取代或被r1取代，a＝1-2；

36、r1独立地选自：h、卤素、c1-c3任选地烷基；

37、r2和r3相同或不相同，独立地选自：h、卤素、-cn、-cf3、-chf2、c1-c3任选地烷基；

38、r4、r5、r6和r7完全相同、部分相同或者完全不相同，独立地选自：h、d、c1-c3任选地烷基。

39、根据本发明的一个实施方案，其结构式如通式ⅴ所示化合物或其互变异构或立体化学异构形式、n氧化物、药学上可接受的盐或溶剂合物：

40、

41、e环为6元苯基，e环上面的氢未被取代或被r1取代，a＝1-2；

42、r1独立地选自：h、卤素、c1-c3任选地烷基；

43、所述f环上面的氢未被取代或者独立地被r2取代，g环上面的氢未被取代或被r3取代，

44、r2和r3相同或不相同，独立地选自：卤素、-cn、-cf3、-chf2、c1-c3任选地烷基；b＝1-4，c＝1-4；

45、r4、r5、r6和r7完全相同、部分相同或者完全不相同，独立地选自：h、d、c1-c3任选地烷基。

46、本发明所述的c1-c6任选地是指1-6个碳原子、c1-c6任选地是指1-6个碳原子、c5-c6任选地是指5-6个碳原子、c3-c6任选地是指3-6个碳原子。

47、根据本发明的一个实施方案，所述的c1-c3任选地烷基、5-6元任选地芳基、5-6元任选地杂芳基、6元环烷基或6元杂环基上面的氢可以被1-4个rb取代，rb独立地选自：h、d、卤素、-cn、-cf3、-chf2、-nh2、-oh、c1-c6任选地烷基、c1-c6任选地烯基、c1-c6任选地炔基、c1-c6任选地卤素取代烷基、c1-c6任选地取代烷氧基、c5-c6任选地芳基、c5-c6任选地杂芳基、c3-c6任选地环烷基或c3-c6任选地杂环基。

48、根据本发明的一个实施方案，所述r2和r4、r5之间形成5-6元任选地环烷基、5-6元任选地杂环基、6元任选地芳基或5-6元任选地杂芳基。

49、根据本发明的一个实施方案，所述r3和r6、r7之间形成5-6元任选地环烷基、5-6元任选地杂环基、6元任选地芳基或5-6元任选地杂芳基。

50、根据本发明的一个实施方案，所述r4及r5与连接它们的c形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，所述3-6元环烷基或者3-6元杂环基含有1-2个不饱和度。

51、根据本发明的一个实施方案，所述r6和r7与连接它们的c形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，所述3-6元环烷基或者3-6元杂环基含有1-2个不饱和度。

52、根据本发明的一个实施方案，前述化合物至少一个氢原子被氘原子置换。

53、根据本发明的一个实施方法，所述的r1、r2和r3还满足以下条件之一、之二或全部：两个毗邻的相互独立的r1之间可以形成6元任选地芳基、杂芳基、3-6元环烷基或杂环基，两个毗邻的相互独立的r2之间形成6元任选地芳基、杂芳基、或者3-8元环烷基、杂环基；优选地是，两个相互独立的r3之间形成6元任选地芳基、杂芳基、3-8元环烷基或杂环基。

54、根据本发明的一个实施方案，所述e环上的氢未被取代或者被一个或多个r1取代，所述f环上面的氢未被取代或者独立地被r2取代，所述g环上面的氢未被取代或被r3取代，所述的r1为-ch3；所述的r2和r3各自独立地选自-f、-cl、-cn、-chf2、-cf3、-ch2oh、-ch2och3；r4、r5、r6、r7各自独立地选自h、d；b＝1～2，c＝1～2。

55、根据本发明的一个实施方案，所述e环上的氢未被取代或者被一个或多个r1取代，所述f环上面的氢未被取代或者独立地被r2取代，所述g环上面的氢未被取代或被r3取代，所述的r1为-ch3；所述的r2和r3各自独立地选自-f、-cl、-cn、-chf2、-cf3；r4、r5、r6、r7各自独立地选自h、d；b＝1～2，c＝1～2。

56、根据本发明的一个实施方案，所述化合物选自以下结构式的化合物：

57、

58、通式ⅲ化合物的制备方法，其特征在于，所述的合成路线为：

59、

60、根据本发明的一个实施方案，通式ⅲ化合物的制备方法包括步骤：

61、步骤1a：烯基硼酸酯化合物(1-01)与溴代吡唑化合物(1-02)通过金属钯催化的偶联反应得到化合物(1-1)，优选钯催化剂pd(dppf)cl2，k3po4作为碱和1,4-二氧六环/水作为溶剂的条件；

62、步骤1b：化合物(1-1)与乙基异氰酸酯发生羰基转移，接着电环化关环一步合成三环骨架的中间体(1-2)(上述电环化关环一步合成可参考synthesis,1984,12,1052-1054)；

63、步骤1c：在碱性条件下，中间体(1-2)与苄基溴代物(1-03)发生酰胺烷基化反应，碱优选koh，khmds或lda；

64、步骤1d：在酸性条件下脱除boc保护基，得到游离胺基化合物(1-4)，所选用的酸性试剂优选三氟乙酸或盐酸；

65、步骤1e：游离胺基化合物(1-4)发生胺基烷基化反应，可以与相应的醛基(1-04)采用还原胺化的条件，优选nabh3(cn)；或者在碱性条件下，与相应的苄基卤代物(1-05)发生取代反应，碱优选k2co3或cs2co3。

66、通式ⅳ化合物的制备方法，其特征在于，所述的合成路线为：

67、

68、通式ⅳ化合物的制备方法，包括步骤：

69、步骤2a：三氟甲磺酸酯化合物(2-01)(合成参考wo2018/152293)与吡啶硼酸化合物(2-02)通过金属钯催化的偶联反应得到化合物(2-1)，优选钯催化剂pd(ph3)4；

70、步骤2b：化合物(2-1)在碱性条件下水解得到羧酸化合物(2-2)；

71、步骤2c：羧酸化合物(2-2)与不同的苄基胺基化合物(2-03)缩合得到酰胺化合物(2-3)；

72、步骤2d：化合物(2-3)在金属钯或者铜催化剂条件下，发生分子内c-n偶联反应，得到三环化合物(2-4)；

73、步骤2e：化合物(2-4)在酸性条件下脱除boc保护基，得到游离胺基化合物(2-5)，所选用的酸性试剂优选三氟乙酸或盐酸；

74、步骤2f：游离胺基化合物(2-5)发生胺基烷基化反应，可以与相应的醛基(1-04)采用还原胺化的条件，优选nabh3(cn)；或者在碱性条件下，与相应的苄基卤代物(1-05)发生取代反应，碱优选k2co3或cs2co3。

75、通式ⅴ化合物的制备方法，其特征在于，所述的合成路线为：

76、

77、通式ⅴ化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：

78、步骤3a：三氟甲磺酸酯化合物(2-01)(合成参考wo2018/152293)与苯硼酸化合物(3-01)通过金属钯催化的偶联反应得到化合物(3-1)；

79、步骤3b：化合物(3-1)在碱性条件下水解得到羧酸化合物(3-2)；

80、步骤3c：羧酸化合物(3-2)与不同的苄基胺基化合物(2-03)缩合得到酰胺化合物(3-3)；

81、步骤3d：化合物(3-3)在金属钯或者铜催化剂条件下，发生分子内c-n偶联反应，得到三环化合物(3-4)；

82、步骤3e：化合物(3-4)在酸性条件下脱除boc保护基，得到游离胺基化合物(3-5)，所选用的酸性试剂优选三氟乙酸或盐酸；

83、步骤3f：游离胺基化合物(3-5)发生胺基烷基化反应，可以与相应的醛基(1-04)采用还原胺化的条件，优选nabh3(cn)；或者在碱性条件下，与相应的苄基卤代物(1-05)发生取代反应，碱优选k2co3或cs2co3。

84、药物组合物，其特征在于，包括前述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体。

85、前述化合物、中间体或药物组合物在制备用于诊断、治疗和/或预防与clpp相关的疾病和/或病症的药物中的应用。

86、根据本发明的一个实施方案，所述的药物为clpp激动剂。

87、根据本发明的一个实施方案，所述的clpp相关的疾病包括了肿瘤、神经系统疾病、艾滋病、非酒精性脂肪性肝炎。

88、本发明通过实验验证，所述并环结构化合物对酪蛋白裂解酶p(clpp)有显著的激动作用，可应用于多种clpp相关疾病的治疗。