含多芳基的大环化合物及其用途的制作方法

本技术涉及生物医药领域，特别涉及含多芳基的大环tlr7化合物及其用途。

背景技术：

1、模式识别受体是先天免疫反应中识别病原体入侵的分子受体，每种受体可以识别不同的分子模式。toll样受体(toll-like receptor，tlr)作为模式识别受体家族成员之一，在检测到微生物或宿主分子上的保守分子特征时会被激活。

2、哺乳动物tlr因其与果蝇的toll蛋白相似而得名，从果蝇到人类，tlr高度保守，具有结构功能相似性。tlr由富含亮氨酸重复片段的n端胞外配体结合域、一个跨膜片段和一个c端toll/白细胞介素-1受体(tir)同源域组成，胞外区负责识别配体分子，tir结构域有助于tlr激活后的信号级联，跨膜区参与tlr的二聚化和稳定化。tlr通过与其衔接蛋白相互作用，启动下游信号级联，激活转录因子，诱导促炎细胞因子和i型干扰素生成。迄今为止，已在人类中鉴定出10个tlr(tlr1-10)，根据细胞定位和感知配体的不同，分为两个亚组。一组由tlr1、tlr2、tlr4、tlr5、tlr6和tlr10组成，位于细胞膜上，主要识别细菌成分，如脂质、脂蛋白和蛋白质。另一组由tlr3、tlr7、tlr8和tlr9组成，位于内含体，主要识别微生物核酸。每个tlr分子都有独特的分子和结构生物学，表达模式也根据宿主系统中的生理或病理条件的差异而不同。绝大多数的tlr信号转导过程依赖于髓样分化因子88(myd88)途径。myd88受刺激后使得白介素-1受体相关激酶磷酸化激活，激活相关信号通路，促进炎症因子和细胞因子的表达。tlr是区分自身和非自身抗原的关键分子，其信号失调对于多种疾病的发生发展至关重要，会导致包括慢性炎症、癌症和自身免疫性疾病在内的许多病理症状，对tlr信号的调控有望在上述疾病领域开发新的治疗方法。

3、tlr7属于tlr家族成员，被称为核酸感应分子，可以感知来自单链rna病毒的核苷酸，在病毒单链rna存在时被激活。tlr7的激活依赖于myd88信号通路，通过激活核转录因子κb(nf-κb)，诱导细胞因子和趋化因子分泌，激活先天免疫反应和获得性免疫反应。tlr7蛋白主要定位在浆细胞样树突状细胞和巨噬细胞等免疫细胞及内皮细胞等非免疫细胞的内含体膜上，在脑、脾、肠和胃等多种组织中均有表达。感染发生时，tlr7蛋白在伴侣蛋白的介导下被包装到囊泡中，自内质网经高尔基体移动到内含体膜上，与配体结合并引发相应的生物学效应。病原体来源的单链rna与tlr7结合，可阻止病毒逆转录或促进细胞因子的释放，清除病原体。tlr7激动剂主要应用领域有：皮肤病的治疗、作为肿瘤免疫调节剂和佐剂、作为抗病毒剂、疫苗佐剂和呼吸道疾病的治疗。tlr7激动剂咪喹莫特具有针对单纯疱疹病毒-2、仙台病毒和人乳头瘤病毒的免疫刺激活性，1997年在美国获批用于局部治疗生殖器和肛周疣，后续增加了基底细胞癌和光化性角化病等适应症，多个tlr7激动剂正处于临床或临床前研究中。但tlr7激动剂在给药过程中仍面临毒性和耐受性的挑战，除咪喹莫特外，目前还未有其他小分子tlr7激动剂上市。

技术实现思路

1、本发明旨在提供一种新型结构的含多芳基大环tlr7激动剂，具有更好的免疫调节活性和更低的全身不良反应。本发明还提供了所述含多芳基的大环tlr7激动剂用于预防或治疗与tlr7相关的疾病的用途，以及作为疫苗佐剂和光动力治疗剂的用途，由此提供了以下发明：

2、化合物

3、在一个方面，本技术提供了具有如式(i)所示结构的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式，

4、

5、其中，

6、r1选自：氢、卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、巯基、-s-(c1-c6烷基)；

7、q选自-o-、-s-、-nh-；

8、环a、环b各自独立地选自苯基、5-6元杂芳基、萘环和双环杂芳基，所述苯基、5-6元杂芳基、萘环、双环杂芳环任选地被1个、2个或3个选自以下的基团所取代：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、＝o、-nr3r4、-ch2ra、-c(＝o)rb、-orc、c3-c6饱和或不饱和环烷基、3-6元杂环基、-sh、苯基、5-6元杂芳基、-(c1-c6烷基)oh、-(c1-c6烷基)nh2、-s(c1-c3烷基)、-s(＝o)(c1-c3烷基)、-s(＝o)(＝o)(c1-c3烷基)、-s(＝o)(＝o)nh(c1-c3烷基)；其中，ra、rb、rc各自独立地选自氢、-oh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、3-6元含氮杂环基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、c(＝o)(c1-c6烷基)；其中，r3、r4各自独立地选自氢、c1-6烷基、c(＝o)(c1-c6烷基)；任选地，所述3-6元杂环基被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基；

9、l选自-(ch2)m-w-(ch2)n-，其中，w选自-o-、-nh-、-nhc(＝o)、-ch2-，m、n各自独立地选自0-6之间的整数(例如0、1、2、3、4、5或6)；

10、t选自-(ch-t1)p-(z)q-(ch-t2)r-，其中，z选自-o-、-nh-、-nhc(＝o)、-ch2-，p、q、r各自独立地选自0-6之间的整数(例如0、1、2、3、4、5或6)，且p、r不能同时为0，t1、t2各自独立地选自：氢、卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、巯基、-s-(c1-c6烷基)。

11、在某些实施方案中，r1选自：氢、卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、羟基、c1-c6烷氧基、巯基、-s-(c1-c6烷基)。

12、在某些实施方案中，r1选自：氢、卤素、羟基、c1-c6烷氧基、巯基、-s-(c1-c6烷基)。

13、在某些实施方案中，r1选自氢、卤素、羟基、甲氧基、巯基、-s-甲基。

14、在某些实施方案中，q为-o-。

15、在某些实施方案中，环a、环b各自独立地选自被一个或多个取代基取代的双环杂芳基，例如苯并吡咯、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、吲唑、嘌呤、吲哚、喹啉、喋啶、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶、1,5-萘啶、9h-嘌呤、7h-嘌呤、茚满、吲哚啉、2,3-二氢苯并呋喃、1,2,3,4-四氢萘、1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢-1h-苯并吡喃、1,4-苯并二噁烷、苯并吗啉、1,2,3,4-四氢喹喔啉。

16、在某些实施方案中，环a、环b各自独立地选自苯环、5-6元杂芳基，任选地，环a、环b被1个、2个或3个取代基取代。

17、在某些实施方案中，环a、环b的取代基各自独立地选自以下的基团：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、＝o、-nr3r4、-ch2ra、-c(＝o)rb、-orc、-sh、-(c1-c6烷基)oh、-(c1-c6烷基)nh2、-s(c1-c3烷基)、-s(＝o)(c1-c3烷基)、-s(＝o)(＝o)(c1-c3烷基)、-s(＝o)(＝o)nh(c1-c3烷基)；其中，ra、rb、rc各自独立地选自氢、-oh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、3-6元含氮杂环基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、c(＝o)(c1-c6烷基)；其中，r3、r4各自独立地选自氢、c1-6烷基、c(＝o)(c1-c6烷基)；任选地，所述3-6元杂环基被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基。

18、在某些实施方案中，环a、环b的取代基各自独立地选自以下的基团：c3-c6饱和或不饱和环烷基、3-6元杂环基、苯基、5-6元杂芳基。

19、在某些实施方案中，环a、环b的取代基各自独立地选自以下的基团：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、＝o、-nr3r4、-ch2ra、-c(＝o)rb、-orc。

20、在某些实施方案中，ra、rb、rc各自独立地选自氢、-oh、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、3-6元含氮杂环基。

21、在某些实施方案中，r3、r4各自独立地选自氢、c1-6烷基。

22、在某些实施方案中，所述3-6元杂环基被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基。

23、在某些实施方案中，环a、环b各自独立地选自苯基、5-6元杂芳基，所述苯基和5-6元杂芳基任选地被1个、2个或3个选自以下的基团所取代：卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、羟基、c1-c6烷氧基、＝o、-c(＝o)h、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮杂环基)、-nr3r4、羧基、-c(＝o)o-(c1-c6烷基)；其中，r3、r4各自独立地选自氢和c1-c6烷基；任选地，所述3-6元含氮杂环基被一个或多个c1-c6烷基所取代。

24、在某些实施方案中，所述5-6元杂芳基为单环杂芳基，例如5-6元含氮、氧和/或硫的单环杂芳基。

25、在某些实施方案中，所述5-6元杂芳基选自如下杂芳环形成的基团：

26、

27、在某些实施方案中，环a、环b各自独立地选自任选被取代的苯基或任选被取代的5-6元含氮杂芳基。任选地，所述5-6元含氮杂芳基还含有1-2个氧原子或硫原子。所述5-6元含氮杂芳基可以含有1、2、3或4个氮原子，在某些实施方案中，所述5-6元含氮杂芳基含有1或2个氮原子。

28、在某些实施方案中，所述5-6元含氮杂芳基选自如下杂芳环形成的基团

29、

30、在某些实施方案中，环a为苯基，所述苯基任选地被1个、2个或3个选自以下的基团所取代：卤素、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮杂环基)、c1-c6烷氧基(例如甲氧基)、-c(＝o)h。在某些实施方案中，所述3-6元含氮杂环基为5-6元含1-2个氮原子的杂环基。

31、在某些实施方案中，环a为吡啶基，所述吡啶基任选被＝o取代。

32、在某些实施方案中，环b为苯基，所述苯基任选地被1个、2个或3个选自以下的基团所取代：c1-c6烷基(例如甲基)、卤代c1-c6烷基(例如三氟甲基)、c1-c6烷氧基(例如甲氧基)。

33、在某些实施方案中，环b为吡啶基或咪唑基，所述吡啶基任选被＝o取代。

34、在某些实施方案中，l选自-(ch2)m-w-(ch2)n-，其中，w选自-o-、-nh-、-nhc(＝o)、-ch2-，m、n各自独立地选自0、1或2。

35、在某些实施方案中，-l-选自以下结构：-o-ch2-、-nh-ch2-、-ch2-、-nh-、-nh-c(＝o)-、-ch2-o-、-ch2-o-ch2-、-ch2-ch2-、-o-ch2-ch2-。

36、在某些实施方案中，q为0。

37、在某些实施方案中，t选自-(ch-t1)p-，其中，p选自1-6之间的整数(例如0、1、2、3、4、5或6)，t1选自：氢、卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、巯基、-s-(c1-c6烷基)。

38、在某些实施方案中，t1选自氢、c1-c6烷基。

39、在某些实施方案中，本发明的化合物具有如式(i’)所示的结构，其中，r1、q、l、环a、环b分别如上文任一项所定义。

40、

41、r2选自氢或c1-c6烷基。

42、在某些实施方案中，r2为氢。

43、在某些实施方案中，r2为甲基。

44、在某些实施方案中，本发明的化合物具有如式(ii)所示的结构：

45、

46、       

47、其中，

48、r1、q、l分别如上文任一项所定义；

49、r2选自氢或c1-c6烷基。

50、在某些实施方案中，r2为氢。

51、在某些实施方案中，r2为甲基。

52、r5、r6、r7各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、＝o、-c(＝o)h、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮杂环基)、-nr3r4、羧基、-c(＝o)o-(c1-c6烷基)；其中，r3、r4各自独立地选自氢和c1-c6烷基；任选地，所述3-6元含氮杂环基被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基。

53、在某些实施方案中，r5、r6、r7各自独立地选自：氢、卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、羟基、c1-c6烷氧基、＝o、-c(＝o)h、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮杂环基)、-nr3r4、羧基、-c(＝o)o-(c1-c6烷基)；其中，r3、r4各自独立地选自氢和c1-c6烷基；任选地，所述3-6元含氮杂环基被一个或多个c1-c6烷基所取代。

54、在某些实施方案中，r5、r6各自独立地选自氢、卤素、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮杂环基)、c1-c6烷氧基(例如甲氧基)、-c(＝o)h。在某些实施方案中，r7选自氢、c1-c6烷基(例如甲基)、卤代c1-c6烷基(例如三氟甲基)、c1-c6烷氧基(例如甲氧基)。

55、在某些实施方案中，本发明的化合物具有如式(ii’)所示的结构：

56、

57、r1、r2、q、l、r5、r6、r7分别如上文任一项所定义。

58、在某些实施方案中，本发明的化合物具有如式(ii”)所示的结构：

59、

60、r1、r2、q、l、r5、r6、r7分别如上文任一项所定义。

61、在某些实施方案中，本发明的化合物具有如式(iii)所示的结构：

62、

63、其中，

64、r1、q、l分别如上文任一项所定义；

65、r2选自氢或c1-c6烷基。

66、在某些实施方案中，r2为氢。

67、在某些实施方案中，r2为甲基。

68、x-y为c＝n或n＝c；r5、r6各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、＝o、-c(＝o)h、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮杂环基)、-nr3r4、羧基、-c(＝o)o-(c1-c6烷基)；其中，r3、r4各自独立地选自氢和c1-c6烷基；任选地，所述3-6元含氮杂环基被一个或多个选自以下的基团所取代：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基。

69、在某些实施方案中，r5、r6各自独立地选自：氢、卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、羟基、c1-c6烷氧基、＝o、-c(＝o)h、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮杂环基)、-nr3r4、羧基、-c(＝o)o-(c1-c6烷基)；其中，r3、r4各自独立地选自氢和c1-c6烷基；任选地，所述3-6元含氮杂环基被一个或多个c1-c6烷基所取代。在某些实施方案中，r5、r6各自独立地选自氢、卤素、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮杂环基)、c1-c6烷氧基(例如甲氧基)、-c(＝o)h、羧基、-c(＝o)o-(c1-c6烷基)。

70、在某些实施方案中，本发明的化合物具有如式(iii’)所示的结构：

71、

72、r1、r2、q、l、r5、r6分别如上文任一项所定义。

73、在某些实施方案中，本发明的化合物具有如式(iii”)所示的结构：

74、

75、r1、r2、q、l、r5、r6分别如上文任一项所定义。

76、在某些实施方案中，本发明的化合物具有如式(iv)所示的结构：

77、

78、其中，

79、r1、q、l分别如上文任一项所定义；

80、r2选自氢或c1-c6烷基。

81、在某些实施方案中，r2为氢。

82、在某些实施方案中，r2为甲基。

83、x和y中的一个为c或ch，另一个为n或nh；

84、r5、r7各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、＝o、-c(＝o)h、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮杂环基)、-nr3r4、羧基、-c(＝o)o-(c1-c6烷基)；其中，r3、r4各自独立地选自氢和c1-c6烷基；任选地，所述3-6元含氮杂环基被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基。

85、在某些实施方案中，r5、r7各自独立地选自：氢、卤素、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、羟基、c1-c6烷氧基、＝o、-c(＝o)h、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮杂环基)、-nr3r4、羧基、-c(＝o)o-(c1-c6烷基)；其中，r3、r4各自独立地选自氢和c1-c6烷基；任选地，所述3-6元含氮杂环基被一个或多个c1-c6烷基所取代。

86、在某些实施方案中，r5为氢或＝o；

87、在某些实施方案中，r7选自氢、c1-c6烷基(例如甲基)、卤代c1-c6烷基(例如三氟甲基)、c1-c6烷氧基(例如甲氧基)。

88、在某些实施方案中，本发明的化合物具有如式(iv’)所示的结构：

89、

90、r1、r2、q、l、r5、r7分别如上文任一项所定义。

91、在某些实施方案中，本发明的化合物具有如式(iv”)所示的结构：

92、

93、r1、r2、q、l、r5、r7分别如上文任一项所定义。

94、在某些实施方案中，本发明的化合物具有如式(v)所示的结构：

95、

96、其中，

97、r1、q、l如上文任一项所定义。

98、在某些实施方案中，l选自-nh-c(＝o)-、-o-ch2-。

99、在某些实施方案中，本发明的化合物具有如式(vi)所示的结构：

100、

101、其中，r1、q、l如上文任一项所定义。

102、在某些实施方案中，本发明的化合物具有如式(vii)所示的结构：

103、

104、其中，r1、q、l如上文任一项所定义；x为n或c-r6；y为n或c-r7；

105、r2选自氢或c1-c6烷基。

106、在某些实施方案中，r2为氢。

107、在某些实施方案中，r2为甲基。

108、r5、r6、r7各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、＝o、-c(＝o)h、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮杂环基)、-nr3r4、羧基、-c(＝o)o-(c1-c6烷基)；其中，r3、r4各自独立地选自氢和c1-c6烷基；任选地，所述3-6元含氮杂环基被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基。

109、在某些实施方案中，r1为羟基。

110、在某些实施方案中，q为-o-。

111、在某些实施方案中，r2为氢。

112、在某些实施方案中，l选自-ch2-o-、-o-ch2-、-nh-ch2-。

113、在某些实施方案中，r5选自：氢、-ch2-(3-6元含氮杂环基)；任选地，所述3-6元含氮杂环基被一个或多个c1-c6烷基所取代。

114、在某些实施方案中，x为n。

115、在某些实施方案中，x为c-r6。

116、在某些实施方案中，y为n。

117、在某些实施方案中，y为c-r7。

118、在某些实施方案中，r6选自：氢、卤素(例如氟)、c1-c6烷氧基(例如甲氧基)、羧基、-c(＝o)o-(c1-c6烷基)(例如-c(＝o)o-甲基)、-ch2-(3-6元含氮杂环基)；任选地，所述3-6元含氮杂环基被一个或多个c1-c6烷基所取代。

119、在某些实施方案中，r7选自：氢、卤素、c1-c6烷氧基(例如甲氧基)。

120、在某些实施方案中，本发明的化合物具有如式(viii)所示的结构：

121、

122、其中，r1、q、l如上文任一项所定义；

123、r2选自氢或c1-c6烷基。

124、在某些实施方案中，r2为氢。

125、在某些实施方案中，r2为甲基。

126、x＝y为-n＝cr8-、-ch＝cr8-、-ch＝n-；

127、r5、r6、r7、r8各自独立地选自：氢、卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、＝o、-c(＝o)h、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮杂环基)、-nr3r4、羧基、-c(＝o)o-(c1-c6烷基)；其中，r3、r4各自独立地选自氢和c1-c6烷基；任选地，所述3-6元含氮杂环基被一个或多个选自以下的基团所取代：卤素、硝基、氰基、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基。

128、在某些实施方案中，r1选自羟基、巯基、c1-c6烷氧基(例如甲氧基)。

129、在某些实施方案中，q为-o-。

130、在某些实施方案中，r2为氢或甲基。

131、在某些实施方案中，r5为氢、-ch2-oh、-ch2-(3-6元含氮杂环基)。

132、在某些实施方案中，r6为氢、卤素或c1-c6烷氧基(例如甲氧基)。

133、在某些实施方案中，r7为氢或c1-c6烷氧基(例如甲氧基)。

134、在某些实施方案中，r8为氢、c1-c6烷基(例如甲基)、＝o。

135、在某些实施方案中，l选自-ch2-o-、-o-ch2-、-o-ch2-ch2-、-ch2-ch2-、-nh-ch2-。

136、本发明化合物中的羟基和-nh-、-nh2任选地可以被取代基保护，所述取代基可以是本领域常用的羟基或氨基保护基，例如boc(叔丁氧羰基)、tbdps(叔丁基二苯基)等，由此形成的化合物也在本发明的保护范围之内。

137、本发明的化合物可以具有选自以下的结构：

138、

139、

140、

141、

142、

143、

144、药物组合物、用途、疾病的预防/治疗方法

145、在一个方面，本技术提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式；任选地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体或赋形剂。

146、本发明的药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型，以口服、肠胃外、直肠、经肺给药、局部给药或经皮给药等方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服方式给药时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，可制成栓剂等。用于经肺给药时，可制成吸入剂或喷雾剂等。用于局部给药时，可以特定的剂型和装置使用或制成乳膏、凝胶等。用于经皮给药时，可制成贴剂。

147、在一个方面，本技术提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式用于制备药物中的用途，所述药物作为tlr7激动剂，用于预防或治疗与tlr7相关的疾病。

148、在一个方面，本技术提供了预防或治疗受试者的与tlr7相关的疾病的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施予有效量的本发明的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式。

149、在一些实施方案中，所述与tlr7相关的疾病选自：

150、(1)肿瘤，所述肿瘤包括但不限于：乳腺癌、黑色素瘤、脑膜瘤、软组织肉瘤、唾液腺肿瘤、椎管内肿瘤、纵隔肿瘤、脑癌、骨癌、阴茎癌、骨肉瘤、颅内肿瘤、舌癌、上颌窦癌、甲状腺癌、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、脑垂体腺瘤、睾丸肿瘤、非何杰金氏淋巴癌、膀胱癌、白血病、胃癌、鼻咽癌、喉癌、口腔癌、食管癌、肺癌、肾癌、宫颈癌、绒毛膜癌、外阴癌、皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、直肠癌、大肠癌、卡波西肉瘤、非黑色素瘤皮肤癌(包括鳞状细胞癌和基底细胞癌)、血管瘤、神经胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤(弥漫性大b细胞淋巴瘤、b细胞非霍奇金淋巴瘤)、结肠癌、肝癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤；

151、(2)与病毒感染相关的疾病，所述病毒包括但不限于：登革热病毒、黄热病毒、西尼罗病毒、日本脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、昆津病毒、墨累山谷脑炎病毒、圣路易脑炎病毒、鄂木斯克出血热病毒、牛病毒性腹泻病毒、济卡病毒、hiv、hbv、hcv、hpv、rsv、sars或流感病毒；

152、(3)炎性疾病、呼吸系统疾病、皮肤病、胃肠道疾病、肝胆疾病、神经系统疾病、肌肉骨骼和结缔组织疾病、或自身免疫性疾病，例如：哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、成人呼吸窘迫综合征(ards)、溃疡性结肠炎、克罗恩病、支气管炎、皮炎、光化性角化病、过敏性鼻炎、银屑病、硬皮病、荨麻疹、类风湿性关节炎、多发性硬化、狼疮、药物诱导过敏反应、风湿病。

153、所述方法中，本发明的化合物作为tlr7激动剂，进一步地，可以作为免疫调节剂。

154、本发明的化合物具有免疫增强的作用，因此，在一个方面，本技术提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式作为疫苗佐剂的用途。在某些实施方案中，所述疫苗用于预防或治疗由上文所述的任一病毒感染相关疾病。

155、在一个方面，本技术提供了本发明的化合物、其药学上可接受的盐、前药、立体异构体、互变异构体、水合物、溶剂合物、晶型、同位素标记物或它们的代谢物形式作为光动力治疗剂的用途。

156、本技术中，受试者优选为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物，例如人。

157、制备方法

158、路线1：

159、

160、中间体1-1以及中间体1-2在碱性条件下通过烷基化生成中间体1-3，随

161、后中间体1-3在强碱条件下通过亲核进攻完成环合，经过一系列反应得到目标产物1-4。

162、其中，x1为-oh、-otbs、-otbdps、-coome，x2为-f、-cl、-so2ch3，其余取代基如前文所述。

163、路线2：

164、

165、中间体2-1以及中间体2-2在碱性条件下通过亲核进攻生成中间体2-3，随后中间体2-3在强碱条件下通过亲核进攻完成环合，经过一系列反应得到目标产物2-4。

166、其中，x1为-oh、-otbs、-otbdps、-coome，x2为-f、-cl、-so2ch3，x3为-o-、-nh-、-och2-，x4为-br、-cl、-ch2ots，其余取代基如前文所述。

167、路线3：

168、

169、中间体3-1以及中间体3-2在碱性条件下生成中间体3-3，3-3经过一系列反应得到目标产物3-4。

170、其中，x1为-otbs、-oh，其余取代基如前文所述。

171、路线4：

172、

173、中间体4-1中的羟甲基经氧化成醛基，随后经过还原胺化步骤引入各种含氮官能团。

174、术语定义

175、在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。

176、如本文中所使用的，术语“c1-c6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链或支链烷烃去掉一个氢原子后得到的基团，其具体实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、异丙基、叔丁基、正戊基、正己基，本发明中，优选的c1-c6烷基是c1-c4烷基。

177、如本文中所使用的，术语“c2-c6烯基”是指含有至少一个碳碳双键且碳原子数为2-6的直链或支链烃基，其具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯基，本发明中，优选的c2-c6烯基是c2-c4烯基。

178、如本文中所使用的，术语“c2-c6炔基”是指含有至少一个三键且碳原子数为2-6的直链或支链烃基，其具体实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,4-己二炔基，本发明中，优选的c2-c6炔基是c2-c4炔基。如本文中所使用的，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，本发明中，优选的卤素是氟、氯、溴，更优选的是溴。

179、如本文中所使用的，术语“卤代”是指基团或化合物上的氢被一个或多个卤素原子取代，包括全卤代和部分卤代。

180、如本文中所使用的，术语“烷氧基”是指，以烷基-o-方式形成的基团。

181、如本文中所使用的，术语“5-6元杂芳基”是指含有5-6个环原子且至少一个环原子为杂原子的具有芳香性的单环基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，具体实施例包括但不限于：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基。

182、如本文中所使用的，术语“双环杂芳基”是指两个环(其中至少一个环具有芳香性)稠合在一起且至少一个环原子为杂原子的双环基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，所述氮和/或硫任选地被氧代。具体实施例包括但不限于：苯并吡咯、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并三唑、吲唑、嘌呤、吲哚、喹啉、喋啶、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶、1,5-萘啶、9h-嘌呤、7h-嘌呤、茚满、吲哚啉、2,3-二氢苯并呋喃、1,2,3,4-四氢萘、1,2,3,4-四氢喹啉、3,4-二氢-1h-苯并吡喃、1,4-苯并二噁烷、苯并吗啉、1,2,3,4-四氢喹喔啉。

183、如本文中所使用的，术语“环烷基”是指饱和或部分饱和且不具有芳香性的单环环状烷基，优选具有3-6个环原子，即3-6元饱和环烷基和3-6元部分饱和环烷基。3-6元饱和环烷基的具体实例包括但不限于环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)，3-6元部分饱和环烷基的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯基、环己-1,4-二烯基、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环庚-1,3,5-三烯基、环辛烯基、环辛-1,3-二烯基、环辛-1,4-二烯基、环辛-1,5-二烯基、环辛-1,3,5-三烯基、环辛四烯基。

184、如本文中所使用的，术语“杂环基”是指，含有3-14个环原子、且含有至少一个杂原子(例如1、2、3、4或5个杂原子)的饱和或部分饱和的单环或稠环化合物除去一个氢原子得到的基团。术语“3-6元含氮杂环基”是指含有3、4、5或6个环原子的杂环基，其中的1、2或3个是氮原子，任选地，所述杂环基还含有1或2个氧原子或硫原子。

185、如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指，(i)本发明所提供的化合物中存在的酸性官能团(例如-cooh)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，并且包括但不限于，碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铝盐、铁盐、锌盐、铜盐、镍盐、钴盐等；无机碱盐，如铵盐；有机碱盐，如叔辛基胺盐、二苄基胺盐、吗啉盐、葡糖胺盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、n-甲基葡糖胺盐、胍盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、n,n'-二苄基乙二胺盐、氯普鲁卡因盐、普鲁卡因盐、二乙醇胺盐、n-苄基-苯乙基胺盐、哌嗪盐、四甲基胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐。以及，(ii)本发明所提供的化合物中存在的碱性官能团(例如-nh2)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，并且包括但不限于，氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等；无机酸盐，如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对苯磺酸盐等；有机酸盐，如醋酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐、马来酸盐等；氨基酸盐，如甘氨酸盐、三甲基甘氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐等。

186、如本文中所使用的，术语“药学上可接受的酯”是指，本发明所提供的化合物中存在的-cooh与适当的醇形成的酯，或者本发明所提供的化合物中存在的-oh与适当的酸(例如，羧酸或含氧无机酸)形成的酯。适宜的酯基团包括但不限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、乙基琥珀酸酯、硬脂肪酸酯或棕榈酸酯。酯在酸或者碱存在的条件下，可以发生水解反应生成相应的酸或醇。

187、如本文中所使用的，术语“药学上可接受的酰胺”是指，本发明所提供的化合物中存在的-cooh与适当的胺形成的酰胺，或者本发明所提供的化合物中存在的-nh-或-nh2与适当的酸(例如，羧酸，例如乙酸)形成的酰胺。

188、如本文中所使用的，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子缔合形成的物质。所述溶剂可以是有机溶剂(例如甲醇、乙醇、丙醇、乙腈等)，例如本发明化合物可以与乙醇形成乙醇化物。本发明化合物还可以与水形成水合物。

189、如本文中所使用的，术语“晶型”是指物质的晶体结构。物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。本发明化合物可以一种晶体结构存在，也可以多种晶体结构存在，即具有“多晶型”。本发明化合物可以不同的晶型存在。

190、如本文中所使用的，术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中所述构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，及其任何组合或任何混合物。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物。当本发明化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。

191、如本文中所使用的，术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，例如烯醇式和酮式的互变异构体，本发明的化合物如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，优选以较稳定的互变异构体为主的形式存在。

192、如本文中所使用的，术语“前药”是指可在受试者体内通过例如氧化、还原、水解等反应转化成本发明的化合物。前药自身可或不可具有式(i)化合物的生物活性(例如，调节糖脂代谢活性，抗炎活性，抗氧化活性)。例如，包括羟基或羧基的式(i)化合物可以酯的形式给药，其在体内水解转化成羟基化合物或羧基化合物。类似地，包括氨基的式(i)化合物发生酰化、烷基化或磷酸化，以形成例如二十烷酰基氨基(eicosanoylamino)、丙氨酰氨基、新戊酰氧甲基氨基的化合物给药。关于前体药物使用的进一步信息可以参见pro-drugs asnovel delivery systems，vol.14，acs symposium series(t higuchi and wstella)和bioreversible carriers in drug design，pergamon press，1987(ed.eb roche，american pharmaceutical association)。根据本发明的一些前体药物实例包括：(i)若式(i)化合物含有羧酸官能团(-cooh)，则包括它的酯，例如用(c1-c8)烷基代替氢；(ii)若式(i)化合物含有醇官能团(-oh)，则包括它的醚，例如用(c1-c6)烷酰氧基甲基代替氢；和(iii)若式(i)化合物含有伯或仲氨基官能团(-nh2或-nhr，其中r不为h)，则包括它的酰胺，例如用(c1-c10)烷酰基代替一个或两个氢。此外，某些式(i)化合物本身可以充当其他式(i)化合物的前体药物。

193、如本文中所使用的，术语“药学上可接受的载体或赋形剂”是指，在药理学和/或生理学上与受试者和活性成分相容的载体和/或赋形剂，其是本领域公知的(参见例如remington's pharmaceutical sciences.edited by gennaro ar,19thed.pennsylvania:mack publishing company,1995)，并且包括但不限于：崩解剂、粘合剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、ph调节剂、离子强度增强剂、维持渗透压的试剂、延迟吸收的试剂、稀释剂、抗氧化剂、着色剂、矫味剂、防腐剂、味道掩蔽剂等。例如，崩解剂的非限制性实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝化淀粉和藻酸钠。粘合剂的非限制性实例包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然与合成树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶凝化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。稀释剂的非限制性实例包括乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。表面活性剂的非限制性实例包括月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯80。助流剂的非限制性实例包括二氧化硅和滑石。润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂基富马酸钠以及硬脂酸镁与月桂基硫酸钠的混合物。ph调节剂的非限制性实例包括但不磷酸盐缓冲液。离子强度增强剂包括但不限于氯化钠。维持渗透压的试剂包括但不限于糖、nacl及其类似物。延迟吸收的试剂包括但不限于单硬脂酸盐和明胶。防腐剂包括但不限于各种抗细菌试剂和抗真菌试剂，例如硫柳汞，2-苯氧乙醇，对羟苯甲酸酯，三氯叔丁醇，苯酚，山梨酸等。

194、如本文中所使用的，术语“预防”是指，为了阻止或延迟疾病或病症或症状在受试者体内的发生而实施的方法。如本文中所使用的，术语“治疗”是指，为了获得有益或所需临床结果而实施的方法。为了本发明的目的，有益或所需的临床结果包括但不限于，减轻症状、缩小疾病的范围、稳定(即，不再恶化)疾病的状态，延迟或减缓疾病的发展、改善或减轻疾病的状态、和缓解症状(无论部分或全部)，无论是可检测或是不可检测的。此外，“治疗”还可以指，与期望的存活期相比(如果未接受治疗)，延长存活期。

195、如本文中所使用的，术语“有效量”是指足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如，预防疾病(例如，代谢性疾病或与代谢性疾病相关的病状)有效量是指，足以预防，阻止，或延迟疾病(例如，代谢性疾病或与代谢性疾病相关的病状)的发生的量；治疗疾病有效量是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度、患者自己的免疫系统的总体状态、患者的一般情况例如年龄，体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。