一种中间体3-羟基卤代含氮杂并环的重氮化连续合成方法与流程

本发明涉及药物中间体制备的，尤其涉及一种中间体3-羟基卤代含氮杂并环的重氮化连续合成方法。

背景技术：

1、3-羟基卤代含氮杂并环及其衍生物是一类重要的化合物，具有较强的生物活性，广泛应用于医药、农药等领域，因此其合成受到了广泛关注，尤其是在医药中间体之中。但是本技术提及的3-羟基-5-溴异喹啉的合成，鲜少有作为医药中间体的应用出现，或者有文献或者资料公开出来。由于该分子的特性，独特的合成路线，独有的较高的收率问题，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。

2、由于该分子的特性，该方法不能推广到其他类似结构的合成中。这是由无数次试验得到的该制备方法的独创性、较高产率和较短反应时间的不可复制性决定的，其他路线基本无法有较高产率或者能够接受的反应时间。

3、此外，现有技术还存在着这样的问题，即产物后处理用冰混合，处理后再析出固体的情况，实践中不好操作，有这么几个难点：用冰混合后，冰的量通常较大，才能有效保证低温，但是这时冰很难融化，不易融化的冰可能会留存产物，使得反应产物明显减少，再者，加冰混合后，即使冰融化，混合物的体积也变得巨大，如何将其有效转移到抽滤装置中，是个问题，如果用小体积量具多次转移，一是容易泼洒，二是量具本身容易使产物留存，不易全部转移到抽滤结果中，总之，没有合适的冰浴用配合器具，使得大量产物被损失，而且这个冰浴和最终转移抽滤的过程，还特别难以操作。

4、本技术的3-羟基-5-溴异喹啉的制备中就存在这样的问题，尤其步骤一种需要与大量的冰混合，但是没有专门器具，一是难以操作，危险性高，容易导致反应物泼洒，反应失败，而是操作和量具繁琐，容易损失反应产物。

技术实现思路

1、本发明的第一目的是解决现有技术中两个具体问题，一是从容易取得的3-氯异喹啉出发，如何经过不多且产率又高的步骤得到3-羟基-5-溴异喹啉的问题，本技术方案完美解决了该问题，二是面对没有合适的冰浴用配合器具，使得大量产物被损失，还特别难以操作的问题，这在本技术中都得到了解决。

2、本发明要求保护一种冰浴辅助装置，其特征在于：冰浴辅助装置包括碎冰机(1)、载台(2)、加热片阵列(3)、托盘(4)。

3、载台上表面平整且具有一个方形槽(21)、方形槽能够使加热片阵列放入其中。

4、托盘为金属制品，俯视为长方形，上表面敞开，侧壁高度不小于10cm。

5、进一步地，载台为木制或工程塑料材质，方形槽的一角具有供加热片阵列的电源线引出的通槽(22)。

6、碎冰机滚筒上的刀齿为菱形扁形钉，载台上表面长宽均对应地长于托盘的长宽；托盘的容积不小于2800ml。

7、加热片阵列是m*n个阵列排布的pet加热片嵌入阵列框固定形成，m，n都为正整数且均≥2；方形槽的深度比加热片阵列的厚度大0.3-3mm。

8、托盘的窄边中间或者窄边一角处具有一个尖角突出部(41)。

9、载台是板状的载台板(23)承托在具有复数个支腿的载台框(24)上形成，载台板的一侧窄边上具有把手(231)。

10、一种中间体3-羟基卤代含氮杂并环的重氮化连续合成方法，其利用冰浴辅助装置以实施，其特征在于，包括以下步骤。

11、(1)在一四口瓶中，在室温下将300ml的浓硫酸加入到四口瓶中，降温至0-5℃并保持，取85-95g的3-氯异喹啉，分成多次加入四口瓶中，升温至20-25℃并保持，得到组分a。取发烟硝酸50ml，温度调整到20-25℃，作为组分b。

12、取一盘管式混合反应器，使反应器的盘管和反应器部分均处于20℃恒温水浴，然后组分a通过泵a以流速3.2ml/min,组分b通过泵b以流速0.5ml/min流入反应器，反应液在反应器中停留时间不少于100min。

13、用冰浴辅助装置，在托盘中准备不少于2kg的碎冰，使盘管式混合反应器中的全部反应液全部流入托盘中，先用20％naoh溶液调ph＝2-3，加热使冰全部融化，再用碳酸钠固体调ph＝8-9，析出固体，抽滤，用不少于300ml水洗一次，烘干，用200ml的20：1的正庚烷：乙酸乙酯混合液打浆，得到步骤1产物，3-氯-5-硝基异喹啉。

14、(2)在一四口瓶中，室温下放入400ml的冰乙酸，加热至60℃并保持，加入步骤1产物54-55g，搅拌至完全溶解，加入400ml水，保持60℃下搅拌，在2h之内分批加入步骤1产物3.0eq的铁粉，加完后，保持体系在60-70℃下反应不少于2h，直至tlc显示反应完全后，体质加热，冷却体系至室温，再倒入500ml水中，一边搅拌并用25％naoh溶液调碱ph＝8-10，析出固体，将混合物全部抽滤，每次用不少于100ml的乙酸乙酯加热溶解几次，有机相合并干燥旋干，水相每次用不少于100ml乙酸乙酯萃取几次，旋干将产品合并，用甲醇溶解，用适量活性炭脱色，旋干，用不少于100ml的20：1的pe：ea混合物精制，得到步骤2产物3-氯-5-氨基异喹啉。

15、(3)在2l四口瓶中加入质量分数48％的氢溴酸150ml，降温体系至0-5℃并保持，分批加入29-29.5g的3-氯-5-氨基异喹啉，全部加入后保温搅拌15min，再加入26-27g溴化铜，滴加完毕后搅拌不少于15min，混合物作为组分c。

16、在烧杯中使25-27g亚硝酸钠溶于52-55ml水中，搅拌至完全澄清，此溶液为组分d。

17、取一第二盘管式混合反应器，使反应器温度为0-5℃并处于恒温冰水浴，然后组分c通过泵c以流速1.6ml/min,组分d通过泵d以流速0.6ml/min流入反应器。

18、反应液在反应器中停留时间不少于100min。

19、反应完毕后，将全部反应液流入300ml水中，用不少于100ml的28％氨水调ph值8-10之间，每次用100ml的乙酸乙酯萃取不少于3次，合并有机相用无水硫酸钠干燥30min，滤掉干燥剂，浓缩后用200g的100-200目硅胶柱层析，用不少于100ml的20:1到10:1的正庚烷：乙酸乙酯混合物洗脱，得到步骤3产物，3-氯-5-溴异喹啉。

20、(4)在四口瓶中，将7-8g的步骤3产物溶于至少75ml的甲醇中，边搅拌边加入步骤3产物1/3重量的甲醇钠，添加完毕后，将反应混合物全部转移至高压釜中，封闭高压釜，再100℃下反应至少3h，冷却反应混合物并倒入200ml冰水中，待冰全部溶解，对析出固体抽滤，每次用不少于30ml水洗涤至少2次，烘干，得到步骤4产物，固体3-甲氧基-5-溴异喹啉。

21、(5)在四口瓶中，一边搅拌一边将7-8g的3-甲氧基-5-溴异喹啉加入到不少于50ml的质量分数48％的氢溴酸中，保持搅拌并升温至140℃，回流反应不少于18h，直至薄层色谱显示反应完全后，将反应混合物冷却至室温，使其析出固体，抽滤，每次用不少于30ml的水洗涤三次，烘干，用足量乙酸乙酯进行重结晶，得到最终产物，黄色固体3-羟基-5-溴异喹啉。

22、所述步骤(1)中，碎冰均由碎冰机制备，加热使冰全部融化，是利用加热片阵列进行加热，所述抽滤，是将载台板的把手反复抬起3-20cm，使托盘内的混合物从尖角突出部倾入抽滤装置进行抽滤。

23、与现有技术相比，本发明的优点在于：一、在装置方面改进，该装置完美滴解决了两个问题；如何在需要使反应混合物加入大量冰的前提下，使整个操作便捷，实用，本技术装置可以使大量冰混合，而且反应后有专门加热，多余的冰可以迅速变为水。而且还有一个问题，就是如何转移抽滤的问题，对于大量的水/反应混合物的混合物，一般是用中等体积的量具去转移，但是这样又会导致一部分有效物质的留存，很难转移到最终产物中去，而本技术装置直接通过设置尖嘴和把握，托盘可以一端提起，较好地解决了如何转移到抽滤装置中的问题。本技术装置操作简单，效果好，拆卸方便。

24、目前现有技术中并无该产物制得的报道，与同类物质制备方法相比，本技术方法步骤精细考究，每一步原料利用率均非常高，有极大价值实现工业生产，通过本发明的方法精细设计，不仅有效地实现了合成，且产率较高，总产率多数情况下超过45％，有一定的工业生产价值，经济价值较大，本技术通过对于加热辅助的精心设计，体现了极强的发明构思和创造性，取得了良好的制备效果，在现有技术中并无较为类似的公开信息可供借鉴，本发明方案具有独创性。与之相对的是，如果不采用本技术的加热辅助装置，其他条件不变，总产率没有超过30％的，相较本技术方法，产率至少降低了15％。可见不配合专门装置的负面效果非常明显。