电氧化合成苯并环庚烷衍生物的生成方法

本发明涉及有机合成，特别涉及一种电氧化合成苯并环庚烷衍生物的生成方法。

背景技术：

1、苯并环庚烷骨架出现在一些药物或天然产物分子中(如下)，是重要的一类药效团单元。但是与普通的五元环和六元环的构建相比，七元环化合物的合成更具有挑战性，因为要克服熵因素的影响。因此，寻找绿色高效的合成苯并环庚烷类化合物的方法是一项十分有挑战和研究价值的工作。

2、

3、与过去报道的过渡金属催化或者离子型反应构建七元环相比(copper-catalyzedcascade annulation between a-bromocarbonyls and biaryl or(z)-arylvinylacetylenes enabling a direct synthesis of dibenzocycloheptanes andrelated compounds,chem.commun.,2016,52,13971)，但该方法需要用过渡金属催化，同时加入配体，且底物需要溴代进行预活化(如下)。而本发明直接用电氧化将惰性的碳氢键直接活化，步骤更短，操作更简单，更加绿色经济。利用自由基加成环化反应来实现七元环化合物的合成是另外一条十分高效的策略。另外，电化学合成近十年来重新受到人们的重视。通过电极氧化代替传统的化学氧化剂更显绿色经济。通过电极的作用使得反应物发生单电子转移形成自由基，再发生后续的自由基加成，是本发明的主要设计理念。

4、

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供电氧化合成苯并环庚烷衍生物的生成方法。

2、为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：电氧化合成苯并环庚烷衍生物的生成方法。

3、本发明技术方案之一：提供电氧化合成苯并环庚烷衍生物的生成方法，包括以下步骤：

4、以邻位烯炔取代的芳烃衍生物和烯丙基取代的乙酸酯衍生物为反应原料，在一体式电解池中通电反应，得到苯并环庚烷类衍生物；

5、所述邻位烯炔取代的芳烃衍生物的结构如式(i)所示：

6、以及

7、式(i)中，ar表示芳环(如苯环、取代的苯环、噻吩环、呋喃环以及吡啶环等)；

8、r1为烷基、苯基或硝基；

9、r2为h、烷基、卤素原子、酯基、硝基、氰基、芳基或烷氧基；

10、所述烯丙基取代的乙酸酯衍生物的结构如式(ii)所示：

11、

12、式(ii)中，r为酰基、烷氧酰基、砜基以及氰基；

13、r'为烷氧基、烷基、苯基以及胺基。

14、优选地，所述芳环包括烷基、芳基、卤素、氰基或酯基取代的苯环，呋喃，吡啶或噻吩。

15、优选的，所述r1为烷基。

16、优选的，所述r2为h、烷基、卤素原子、酯基、硝基、氰基、芳基或烷氧基。

17、优选地，所述邻位烯炔取代的芳烃衍生物和烯丙基取代的乙酸酯衍生物的摩尔比为1:(1～3)。

18、优选地，所述电解池中电解质溶液的浓度为0.1mol/l，其中电解质溶液的电解质为四丁基四氟硼酸铵、高氯酸锂、四丁基碘酸铵、四乙基铵高氯酸盐、四乙基六氟磷酸铵或四丁基高氯酸铵，溶剂为乙腈、水、二氯乙烷、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种，反应需要加入金属或者非金属的电子中介体，反应需要加入适当地碱，如碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、磷酸氢二钠以及醋酸钾。

19、更优选的，所述电解质为高氯酸四乙基胺，所述溶剂为乙腈，电子中介体为二茂铁，所需碱为醋酸钠。

20、优选的，所述电解池中阳极材料为碳电极石墨毡，阴极为铂或镍，所述通电反应的反应温度为30～80℃，电流为3ma～10ma的恒定电流，反应时间为2～10h。

21、更优选的，所述通电反应的反应温度为65℃，电流为7.5ma的恒定电流，反应时间为3h。

22、反应温度过高，会使得副反应增多，反应温度过低，会降低目标产品的收率。

23、本发明利用邻位烯炔取代的芳烃衍生物在乙腈溶剂中与烯丙基取代的乙酸酯衍生物作用，在电解池的阳极氧化条件下，通过自由基串联环化得到苯并环庚烷类化合物。自由基源以使用烯丙基取代的丙二酸二甲酯为例来描述，本发明所述的制备苯并环庚烷类化合物的反应式如下：

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25、上述反应中，邻位烯炔取代的芳烃衍生物和烯丙基取代的乙酸酯衍生物在电解质、电子中介体和溶剂中通电流条件下反应，得到苯并环庚烷类化合物。推测该反应机理如下：

26、

27、首先，烯丙基取代的丙二酸二甲酯在阳极附近被氧化介质氧化，失去电子生成烷基自由基；该自由基首先与另一反应物的炔基部位作用得到苄位烯基自由基a，该自由基a发生分子内的环化首先构建起一个五元环，同时生成热力学更加稳定的自由基b，b经7-endo-trig环化加成到苯环形成芳基自由基，后者再失去一个电子生成芳基正离子，最后脱质子形成苯并环庚烷类化合物。

28、本发明技术方案之二：提供一种上述方法合成的苯并环庚烷衍生物。

29、本发明的有益技术效果如下：

30、本发明通过在恒定电流和电解质存在的条件下，直接氧化烯丙基取代的乙酸酯衍生物中的具有一定酸性的亚甲基部位得到烷基自由基；然后经过两次自由基加成/环化过程得到苯并环庚烷类化合物。这个转化过程中不需要额外的化学氧化剂，反应条件较为温和，绿色经济。

技术特征：

1.电氧化合成苯并环庚烷衍生物的生成方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的电氧化合成苯并环庚烷衍生物的生成方法，其特征在于，所述芳环包括给电子基团和供电子基取代的苯环，呋喃，吡咯或噻吩。

3.根据权利要求1所述的电氧化合成苯并环庚烷衍生物的生成方法，其特征在于，所述r1为烷基、苯基或硝基。

4.根据权利要求1所述的电氧化合成苯并环庚烷衍生物的生成方法，其特征在于，所述r2为h、烷基、卤素原子、酯基、硝基、氰基、芳基或烷氧基。

5.根据权利要求1所述的电氧化合成苯并环庚烷衍生物的生成方法，其特征在于，所述电解池中电解质溶液的浓度为0.1mol/l，其中电解质溶液的电解质为四丁基四氟硼酸铵、高氯酸锂、四丁基碘酸铵、四乙基铵高氯酸盐、四乙基六氟磷酸铵或四丁基高氯酸铵，溶剂为乙腈、水、二氯乙烷、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯、n,n-二甲基甲酰胺和四氢呋喃中的一种，反应需要加入金属或者非金属的电子中介体，反应需要加入适当地碱，如碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、磷酸氢二钠以及醋酸钾。

6.根据权利要求5所述的电氧化合成苯并环庚烷衍生物的生成方法，其特征在于，所述电解质为高氯酸四乙基胺，所述溶剂为乙腈，所需的电子中介体为二茂铁(10mol％)，所需要的碱为醋酸钠(0.5equiv)。

7.根据权利要求1所述的电氧化合成苯并环庚烷衍生物的生成方法，其特征在于，所述电解池中阳极材料为碳电极石墨毡，阴极为铂或镍，所述通电反应的反应温度为30～80℃，电流为3ma～10ma的恒定电流，反应时间为4～10h。

8.根据权利要求5所述的电氧化合成苯并环庚烷衍生物的生成方法，其特征在于，所述通电反应的反应温度为65℃，电流为7.5ma的恒定电流，反应时间为3h。

9.根据权利要求1所述的电氧化合成苯并环庚烷衍生物的生成方法，其特征在于，反应需要添加氧化反应过程中的电子中介体对烯丙基取代的乙酸酯衍生物进行直接氧化。

技术总结本发明公开了电氧化合成苯并环庚烷衍生物的生成方法，属于有机合成技术领域。所述合成方法包括以下步骤：以邻位烯炔取代的芳烃衍生物和烯丙基取代的乙酸酯衍生物为反应原料，在电解池中通电反应，得到苯并环庚烷衍生物。本发明通过在恒定电流和电解质存在的条件下，烯丙基取代的乙酸酯衍生物氧化形成烷基自由基；该烷基自由基首先化学选择性进攻炔基，得到一个烯基自由基，接着烯基自由基通过5‑exo‑trig环化得到一个新的烷基自由基，最后它通过7‑endo‑trig加成到烯基或者芳基上，实现七元环的构建，最后氧化脱质子得到苯并环庚烷衍生物。技术研发人员：李洁,张岩,马文静,郇伟伟,陆高洁,马秀雅,马湛,李梦忍,朱晓璐受保护的技术使用者：浙江农林大学技术研发日：技术公布日：2024/6/20