头孢维星钠双侧链杂质的制备方法与流程

：本发明属于药物杂质制备，更具体地涉及头孢维星钠双侧链杂质的制备方法。

背景技术

0、背景技术：

1、头孢维星(cefovecin)于1994年由smithkline beecham公司研发一种第三代头孢菌素类药物。2006年6月欧盟兽用药品委员会(cvmp)准许了美国辉瑞公司以头孢维星粉状物质的市场许可申请，随后在欧盟国家相继上市，2008年6月，美国批准使用。头孢维星的作用机制与其他的β-内酰胺类抗生素相似，为繁殖期杀菌剂。头孢维星对g﹢和g﹣菌均有较强的杀菌活性。根据头孢维星的药动学、药效学特点，现主要用于治疗犬和猫由伪中间型葡萄球菌、艰难梭菌、大肠埃希菌、多杀性巴氏杆菌等引起的皮肤、消化道、泌尿生殖道、骨和软组织感染及携带有meca基因的葡萄球菌引起的犬的脓皮病等，也可作为犬、猫外科手术后的防止术后感染用药。头孢维星对于犬、猫具有吸收快、消除半衰期长、生物利用度高、药效持久、安全性好、治疗指数高等特点，使其在欧美成为宠物专用的高端抗菌药。目前国内尚未上市，头孢维星钠的优势成为国内宠物药仿制的热点。

2、为了保障动物的安全和动物源性食品的安全，必须对应用于食品动物的动物专用药品进行严格的质量控制，有关物质的结构鉴定和杂质限量的控制是保证药品质量和安全性的有效方法，因此，对药物中有关物质的研究在产业上具有相当的现实意义。

3、目前，市场上能购买到头孢维星钠有关物质很少，有的无文献报道。但对头孢维星钠质量研究，有关物质标准品必不可少缺少。因此，开发头孢维星钠有关物质的合成方法，有很大市场前景。

4、关于头孢维星双侧链杂质只有一篇专利报道cn115724854a；该专利采用头孢维星酸为原料，先用叔丁氧基保护羧基，再和侧链酸在缩合剂作用下，生成双侧链杂质叔丁酯，采用硅胶柱纯化，最后用酸脱保护，得到双侧链杂质。该方法合成路线长，操作繁琐，中间体需要硅胶柱纯化，最后采用酸脱保护，易产生异构体杂质等缺点。

技术实现思路

0、技术实现要素：

1、为解决上述问题，克服现有技术的不足，本发明提供了头孢维星钠双侧链杂质的制备方法，能够有效的解决方法合成路线长，操作繁琐，中间体需要硅胶柱纯化，最后采用酸脱保护，易产生异构体杂质等缺点。

2、本发明解决上述技术问题的具体技术方案为：头孢维星钠双侧链杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：以头孢维星钠为原料，在极性溶剂中，和ae活性酯反应，用碱水溶液控制体系ph＝8.5～10.0，25～40℃反应10～24h，滴加有机溶剂，养晶1～3h，过滤，洗涤，干燥得到双侧链杂质粗品。

3、进一步地，所述头孢维星钠双侧链杂质的结构式为：

4、

5、进一步地，所述极性溶剂为丙酮、乙醇、水的一种或者两种。

6、进一步地，所述ae活性酯用量为1.0～2.0eq。

7、进一步地，所述反应温度范围25～40℃。

8、进一步地，所述无机碱水溶液为碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液或磷酸钠水溶液。

9、进一步地，所述有机溶剂为丙酮或者乙醇

10、进一步地，所述双侧链杂质粗品采用反相高效液相制备法提纯，冻干，得到双侧链杂质。

11、进一步地，所述采用高效液相制备法提纯；采用c18制备柱，流动相为0.01～0.05mol/l甲酸铵水溶液和乙腈混合体系，波长256nm；

12、本发明的有益效果是：

13、本发明以采用了头孢维星钠作为原料，在极性溶剂中和ae活性酯反应，用碱水溶液控制体系反应后，滴加有机溶剂，养晶、过滤、洗涤，干燥得到双侧链杂质粗品；相对于传统的制备方法来说，传统的制备方法合成路线长，操作繁琐，中间体需要硅胶柱纯化，最后采用酸脱保护，易产生异构体杂质等缺点，

14、本发明突破传统工艺，利用多因素的交互影响，将头孢维星双侧链杂质从不具有纯化和富集意义的低于1％的浓度创造性地提高至15.7％，并能够通过高效液相法提纯后，纯度高达94％，满足了头孢维星双侧链杂质的研究和标品的制备的需求。

技术特征：

1.头孢维星钠双侧链杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：以头孢维星钠为原料，在极性溶剂中，和ae活性酯反应，用碱水溶液控制体系ph＝8.5～10.0，25～40℃反应10～24h，滴加有机溶剂，养晶1～3h，过滤，洗涤，干燥得到双侧链杂质粗品。

2.根据权利要求1所述的头孢维星钠双侧链杂质的制备方法，其特征在于所述头孢维星钠双侧链杂质的结构式为：

3.根据权利要求1所述的头孢维星钠双侧链杂质的制备方法，其特征在于所述极性性溶剂为丙酮、乙醇、水中一种或者两种。

4.根据权利要求1所述的头孢维星钠双侧链杂质的制备方法，其特征在于所述ae活性酯用量为1.0～2.5eq。

5.根据权利要求1所述的头孢维星钠双侧链杂质的制备方法，其特征在于所述反应温度范围25～40℃。

6.根据权利要求1所述的头孢维星钠双侧链杂质的制备方法，其特征在于所述无机碱水溶液为碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液或磷酸钠水溶液。

7.根据权利要求1所述的头孢维星钠双侧链杂质的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为丙酮或者乙醇。

8.根据权利要求1所述的头孢维星钠双侧链杂质的制备方法，其特征在于所述双侧链杂质粗品采用反相高效液相制备法提纯，冻干，得到双侧链杂质。

9.根据权利要求8所述的头孢维星钠双侧链杂质的制备方法，其特征在于所述采用高效液相制备法提纯；采用c18制备柱，流动相为0.01～0.05mol/l甲酸铵水溶液和乙腈混合体系，波长256nm。

技术总结本发明公开了一种头孢维星钠双侧链杂质的制备方法，属于药物杂质制备技术领域，其特征在于包括以下步骤：以头孢维星钠为原料，在极性溶剂中，和AE活性酯反应，用碱水溶液控制体系pH＝8.5～10.0，25～40℃反应10～24h，滴加有机溶剂,养晶1～3h，过滤，洗涤，干燥得到双侧链杂质粗品。本发明的有益效果是：采用了头孢维星钠作为原料，在极性溶剂中和AE活性酯反应，用碱水溶液控制体系反应后，滴加有机溶剂，养晶、过滤、洗涤，干燥得到双侧链杂质粗品；相对于传统的制备方法来说，传统的制备方法合成路线长，操作繁琐，中间体需要硅胶柱纯化，最后采用酸脱保护，易产生异构体杂质等缺点。技术研发人员：陈强,赵新祥,王玲,杨申永,陈琰,郭畅受保护的技术使用者：艾美科健（中国）生物医药有限公司技术研发日：技术公布日：2024/10/10