氘化化合物和其用途的制作方法

本发明一般地涉及氘化化合物和其用途。

背景技术：

1、细胞在代谢和发炎过程中产生产生了毒性醛类，如丙二醛(mda)和4-羟基-2-壬烯醛(hne或4hne)。这些醛类对蛋白质、碳水化合物、脂质和dna具有高度反应性，从而产生经化学修饰的生物分子，激活炎性介体，如nf-κb，且损伤多种器官。举例来说，视黄醛能够与磷脂酰乙醇胺(pe)反应而形成称为a2e的高毒性化合物，其是脂褐质(lipofuscin)的组分，脂褐质被认为涉及年龄相关性黄斑变性(amd)的发展和进展。许多身体防御机制的功能是清除或降低毒性醛类的含量。新颖的小分子治疗剂能够用于清除视网膜中“逃逸”的视黄醛，从而减少a2e形成并且减轻amd风险(乔丹(jordan)等人(2006))。

2、醛类牵涉到多种多样的病理学病状，如干眼、白内障、圆锥形角膜、富克氏角膜内皮营养不良(fuch's endothelial dystrophy in the cornea)、葡萄膜炎、过敏结膜炎、眼瘢痕类天疱疮、与屈光性角膜切除术(prk)愈合或其它角膜愈合相关的病状、与泪脂质降解或泪腺机能不良相关的病状、炎性眼病状(如眼部红斑痤疮(伴有/不伴有睑板腺机能不良))，和非眼部病症或病状，如皮肤癌、牛皮癣、接触性皮炎、异位性皮肤炎、寻常痤疮、休格连-拉森综合症(sjogren-larsson syndrome)、局部缺血再灌注损伤、炎症、糖尿病、神经变性(例如帕金森病(parkinson's disease))、硬皮病、肌肉萎缩性侧索硬化、自体免疫病症(例如狼疮)、心血管病症(例如动脉粥样硬化)，以及与糜烂性毒剂的有害效应相关的病状(内格雷-萨尔瓦格雷(negre-salvagre)等人(2008)，中村(nakamura)等人(2007)，巴蒂斯塔(batista)等人(2012)，肯尼(kenney)等人，国际皮肤病学杂志(int j dermatol)43:494(2004)，(invest ophthalmol vis sci)48:1552(2007)，格拉芙临床与实验眼科学(graefe’s clin exp ophthalmol)233:694(1994)，分子视觉(molecular vision)18:194(2012))。因此，减少或消除醛类应该改善这些病理学病状的症状并且减缓其进展。

3、mda、hne和其它毒性醛类通过多种代谢机制产生，所述代谢机制包括：脂肪醇、鞘脂、糖脂、植醇、脂肪酸、二十碳四烯酸代谢(里索(rizzo)(2007))、多元胺代谢(伍德(wood)(2006))、脂质过氧化反应、氧化性代谢(布迪(buddi)等人(2002)；周(zhou)等人(2005))，和葡萄糖代谢(波齐(pozzi)等人(2009))。醛类能够与蛋白质、磷脂、碳水化合物和dna上的伯氨基和其它化学部分发生交联，在许多情况下引起中毒后果，如突变诱发和癌发生(玛莱特(marnett)(2002))。mda与病变角膜、圆锥形角膜、大疱和其它角膜病以及富克氏角膜内皮营养不良相关(布迪等人(2002))。另外，皮肤病，例如休格连-拉森综合症，可能与如十八醛和十六醛等脂肪醛的积聚有关(里索(rizzo)等人(2010))。另外，增强的脂质过氧化反应和所引起的醛产生与糜烂性毒剂的毒性效应相关(舒托(sciuto)等人(2004)和帕耳(pal)等人(2009))。

4、所属领域中尚未提出通过投与充当醛(例如mda和/或hne)清除剂的小分子治疗剂来治疗与毒性醛相关的各种病状。因此，存在着治疗、预防发病机制中涉及醛毒性的疾病或病症和/或减少其风险的需求。本发明解决了此类需求。

5、相应地，仍存在治疗、预防发病机制中涉及醛毒性的疾病、病症或病状和/或减少其风险的需求。

技术实现思路

1、现已发现，本发明的化合物和其组合物适用于治疗、预防发病机制中涉及醛毒性的疾病、病症或病状和/或减少其风险。此类化合物具有通式i：

2、

3、或其医药学上可接受的盐，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7和r8各自如本文所定义。

4、本发明的化合物和其医药学上可接受的组合物适用于治疗与毒性醛相关的多种疾病、病症或病状。此类疾病、病症或病状包括本文所述的那些。

5、本发明所化合物的还适用于研究生物学和病理学现象中的某些醛。

技术特征：

1.一种式i化合物，

2.根据权利要求1所述的化合物，其中r5、r6、r7和r8中的每一个如以下表项中的一个中所定义：

3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下所组成的群组：

4.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的佐剂、载剂或媒剂。

5.根据权利要求4所述的医药组合物，其与另一种治疗剂组合。

6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物中富氘的各个位置包含氘的含量为约50％或更多。

7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物中富氘的各个位置包含氘的含量为约70％或更多。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物中富氘的各个位置包含氘的含量为约80％或更多。

9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物中富氘的各个位置包含氘的含量为约90％或更多。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物中富氘的至少一个位置包含氘的含量为约90％或更多。

11.根据权利要求1所述的化合物，其中r3和r4中富氘的各个位置包含氘的含量为约50％或更多。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中r3和r4中富氘的各个位置包含氘的含量为约90％或更多。

13.根据权利要求1所述的化合物，其中r3和r4中富氘的各个位置包含氘的含量为95％或更多。

14.根据权利要求2所述的化合物，其中所述化合物中富氘的各个位置包含氘的含量为约90％或更多。

15.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物中富氘的各个位置包含氘的含量为约50％或更多。

16.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物中富氘的各个位置包含氘的含量为约70％或更多。

17.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物中富氘的各个位置包含氘的含量为约90％或更多。

18.根据权利要求3所述的化合物，其中所述化合物中富氘的至少一个位置包含氘的含量为约90％或更多。

19.一种如下结构的化合物

20.根据权利要求19所述的化合物，其中所述化合物中富氘的各个位置包含氘的含量为90％或更多。

技术总结本申请涉及氘化化合物和其用途。本发明提供通过使用伯胺清除如MDA和HNE等毒性醛来治疗、预防发病机制中涉及醛毒性的疾病、病症或病状和/或降低其风险，所述疾病、病症或病状包括眼部病症、皮肤病症、与糜烂性毒剂的有害效应相关的病状，以及自体免疫、发炎、神经和心血管疾病。技术研发人员：托德·布雷迪,斯科特·杨,威廉姆·A·金尼,苏珊·麦克唐纳受保护的技术使用者：奥尔德拉医疗公司技术研发日：技术公布日：2024/10/10