一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法与流程

本发明属于精细化学合成，具体涉及一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法。

背景技术：

1、目前，市面上有关羟基频哪酮视黄酸酯(hpr)相关功效研究较成熟，hpr作为视黄酸衍生物，较视黄醇的醇、醛、酸三步转化、降解起效而言，hpr可直接与细胞表面的atra受体结合，无需转化，同时相较于10倍异维a酸具有更低的细胞毒性。

2、但是，hpr原料本身仍然具有反式维甲酸的副作用性，如泛红、光敏性、脱屑等不适症状，因此hpr常用制备工艺过程中，多以有无氯化烷烃、氯代频呐酮杂质做为制备工艺优化衡量标准，但有无维甲酸、异维甲酸的检出和生物安全毒性更应该作为制备工艺上的关键指标用于评估hpr的原料安全性，因此，一种无维甲酸、异维甲酸检出的新型hpr制备方法，具有更好的市场应用潜力。

3、现有技术中，如公开号为cn 114436924 a的专利公开了一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，采用视黄酸和1羟基3,3二甲基丁烷2酮为原料，经酰化，酯化，得粗品，经精制结晶得成品，从而制备羟基频哪酮视黄酸酯。反应过程中，可能会产生大量的基因毒杂质氯代频呐酮，也可能带入化妆品禁用的氯代烷烃残留，公开号为cn 116283697 a的中国专利中也有相似说明。

4、公开号为cn112522331a的专利中公开了一种生物酶催化的羟基频哪酮视黄酸酯的合成方法，以视黄酸酯与1羟基3,3二甲基丁烷2酮为原料，在含有酰基转移酶的ph为7.0～10.0的水相缓冲溶液中反应，但该工艺上制备羟基频哪酮视黄酸酯制备方法中存在一些缺陷，比如生物酶环境适应性差、生产环境要求苛刻、酶的价格较高，导致生产成本相对较高，从而限制了上述产品的大规模工业化生产。

5、公开号为cn113149880a的专利中公开了一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，采用氯代频哪酮在强碱性条件下通过水解反应制备相应的频呐酮，然后再将频呐酮与维a酸在缩合剂及催化剂条件下通过缩合反应得到，其缩合反应中所用到的dcc脱水剂在反应结束后生成dcu固废，而三废处理成本高及在产品中存在残留，从而导致生产效率低、成本高等问题。

6、由此，现有技术中所述反应均未有维甲酸或异维甲酸的检出测定，同时目前所涉及的反应原材料均未提出半天然度，因此无法保证现有市场的纯净美妆需求。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术的缺点和不足而提供一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法。

2、为实现以上目的，本发明所采用的技术方案包括：

3、第一方面，本发明提供了一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，包括以下步骤：

4、(1)将维甲酸、羟基丙酮和丙酮混合，加入酸性催化剂进行反应；

5、(2)步骤(1)反应结束后加入碱性金属进行还原反应，再加入酸性催化剂进行分子重排反应；

6、(3)步骤(2)反应完成后，冷却过滤得到溶液，向溶液中加入有机溶剂，冷凝结晶，得到黄色固体；

7、(4)将固体进行洗涤，蒸发干燥，得到所述羟基频哪酮视黄酸酯。

8、本发明通过上述制备方法实现一锅法合成具有无维甲酸或异维甲酸检出的低刺激性的羟基频哪酮视黄酸酯，保证了现有市场对于应用羟基频哪酮视黄酸酯作为活性功效成分的纯净美妆需求，并且本发明所述制备工艺操作简单，且羟基频哪酮视黄酸酯的生产效率高，适合大规模工业化生产。

9、优选地，所述维甲酸、羟基丙酮和丙酮的摩尔比为维甲酸：羟基丙酮：丙酮＝1:1.1：(1.2-1.5)。

10、优选地，所述维甲酸、羟基丙酮和丙酮的摩尔比为维甲酸：羟基丙酮：丙酮＝1:1.1:1.3。

11、经试验探究发现，当维甲酸、羟基丙酮和丙酮的摩尔比采用上述优选范围1:1.1：(1.2-1.5)，尤其为1:1.1:1.3时，能有效提高羟基频哪酮视黄酸酯的回收率，而当用量配比超出本发明限定范围时，可能导致副反应的竞争性发生，使得羟基频哪酮视黄酸酯产率下降，并且导致产物中维甲酸或异维甲酸的残留，产品存在安全性问题。

12、优选地，所述维甲酸和碱性金属的摩尔比为维甲酸：碱性金属＝1：(2.5-3.0)。

13、本发明通过添加碱性金属进行反应能有效促进羟基频哪酮视黄酸酯目标产物的生成，提高反应的选择性，经试验探究发现，当维甲酸与碱性金属的用量比在上述优选范围内时，能有效提高反应的进行，加快反应速率，且在一定程度上提高羟基频哪酮视黄酸酯产物的产率。

14、优选地，所述维甲酸和碱性金属的摩尔比为维甲酸：碱性金属＝1:3。

15、优选地，所述步骤(1)中，酸性催化剂为4-6mol/l的硫酸；所述步骤(2)中，酸性催化剂为2-4mol/l的硫酸。

16、本发明采用硫酸作为反应催化剂，提供酸性环境有助于羟基丙酮中的羟基与维甲酸中的羧基发生酯化反应，加速产物的生成，同时，适量的硫酸可以帮助控制反应的方向性，抑制副反应的发生，从而提高羟基频哪酮视黄酸酯的产率和纯度。

17、优选地，所述步骤(1)中，反应的时间为4-6h，反应的温度为10-40℃。

18、更优选地，所述步骤(1)中，反应的时间为5h，反应的温度为25℃。

19、优选地，所述步骤(2)中，还原反应的时间为13-17h，还原反应的温度为40-50℃。

20、更优选地，所述步骤(2)中，还原反应的时间为15h，还原反应的温度为45℃。

21、优选地，所述步骤(2)中，分子重排反应的时间为1-3h，分子重排反应的温度为70-90℃。

22、更优选地，所述步骤(2)中，分子重排反应的时间为2h，分子重排反应的温度为80℃。

23、经试验探究发现，采用上述优选范围内的反应条件进行羟基频哪酮视黄酸酯的制备时，能显著提高羟基频哪酮视黄酸酯的产率及纯度，避免维甲酸或异维甲酸的检出。

24、优选地，所述碱性金属为锌粉或镁粉，优选地，碱性金属为锌粉。

25、优选地，所述步骤(3)中，有机溶剂包括甲醇、乙酸乙酯、乙醇、丙酮和丁酮中的至少一种。

26、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

27、本发明采用维甲酸和羟基丙酮作为起始原料进行反应，实现了一锅法合成具有无维甲酸或异维甲酸检出的低刺激性的羟基频哪酮视黄酸酯，保证了现有市场对于应用羟基频哪酮视黄酸酯作为活性功效成分的纯净美妆需求，并且本发明所述制备工艺操作简单，且羟基频哪酮视黄酸酯的生产效率高，适合大规模工业化生产。

技术特征：

1.一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，所述维甲酸、羟基丙酮和丙酮的摩尔比为维甲酸：羟基丙酮：丙酮＝1:1.1：(1.2-1.5)。

3.根据权利要求2所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，所述维甲酸、羟基丙酮和丙酮的摩尔比为维甲酸：羟基丙酮：丙酮＝1:1.1:1.3。

4.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，所述维甲酸和碱性金属的摩尔比为维甲酸：碱性金属＝1：(2.5-3.0)。

5.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，酸性催化剂为4-6mol/l的硫酸；

6.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，反应的时间为4-6h，反应的温度为10-40℃。

7.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，还原反应的时间为13-17h，还原反应的温度为40-50℃。

8.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，分子重排反应的时间为1-3h，分子重排反应的温度为70-90℃。

9.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，所述碱性金属为锌粉或镁粉，优选地，碱性金属为锌粉。

10.根据权利要求1所述的羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，有机溶剂包括甲醇、乙酸乙酯、乙醇、丙酮和丁酮中的至少一种。

技术总结本发明属于精细化学合成技术领域，具体涉及一种羟基频哪酮视黄酸酯的制备方法，包括以下步骤：(1)将维甲酸、羟基丙酮和丙酮混合，加入酸性催化剂进行反应；(2)步骤(1)反应结束后加入碱性金属进行还原反应，再加入酸性催化剂进行分子重排反应；(3)步骤(2)反应完成后，冷却过滤得到溶液，向溶液中加入有机溶剂，冷凝结晶，得到黄色固体；(4)将固体进行洗涤，蒸发干燥，得到所述羟基频哪酮视黄酸酯。本发明实现了一锅法合成具有无维甲酸或异维甲酸检出的低刺激性的羟基频哪酮视黄酸酯，且所述制备工艺操作简单，羟基频哪酮视黄酸酯的收率高、纯度高，适合大规模工业化生产。技术研发人员：畅通,马宝莉,刘静,郑敏,甄文超,王佳,徐丽春受保护的技术使用者：妆莱控股（苏州）股份有限公司技术研发日：技术公布日：2024/10/10