一种溴己新类似物及其制备方法与应用与流程

本发明属于溴己新类似物的，具体涉及一种全新结构的溴己新杂质化合物viii、该杂质化合物viii的制备方法，及其在医药领域的应用，包括但不限于用于杂质检测、溴己新原料或其制剂的质量控制。

背景技术：

1、盐酸溴己新，分子式为c14h20br2n2·hcl，作为临床常用的祛痰药，具有较强的黏液溶解调节作用，主要用于慢性支气管炎、支气管哮喘、支气管扩张、矽肺等有白色黏痰又不易咳出的患者。其作用机理主要是对糖蛋白与细胞核粘液腺体合成起抑制作用，进而有效地减少唾液酸分泌，痰黏度有效降低，能够更好地排除体外。目前盐酸溴己新上市剂型包括片剂、细粒剂、注射液、吸入用溶液、口服溶液等。

2、众所周知，在盐酸溴己新原料药及其制剂的研究开发过程中，杂质直接影响药品的安全性、有效性，因此，需要全面、准确地分析和控制溴己新相关杂质，尤其是不稳定的液体剂型中的杂质。

3、对于盐酸溴己新原料药杂质，《中国药典》2020版收载了杂质i(ia或ib)，《欧洲药典》10.0版收载了杂质a(即本技术所述的杂质ii)、杂质b(即本技术所述的杂质iii)、杂质c(即本技术所述的杂质iv)、杂质d(即本技术所述的杂质v)、杂质e(即本技术所述杂质vi)，具体结构见下：

4、

5、对于盐酸溴己新制剂杂质，专利cn107703230a公开了杂质f、杂质k(即本技术所述的杂质vii)、杂质l、杂质m、杂质n、杂质o、杂质q、杂质r，具体结构见下：

6、

7、除上述已知杂质外，本技术的发明人在盐酸溴己新原料药及其制剂的研究开发过程中，首次发现了1个全新结构的杂质viii，该杂质未被现有技术公开。

8、因此，有必要对新发现的未知杂质viii，找到适宜的、可进行定性或定量的检测分析方法，以便于更好的控制溴己新原料或其制剂的产品质量。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题在于，提供了一种全新结构的溴己新杂质化合物viii，该杂质化合物viii的制备方法，及其在医药领域的应用，包括但不限于用于杂质检测、溴己新原料或其制剂的质量控制。

2、为解决上述技术问题，本发明采取了以下技术方案：

3、本发明提供了一种溴己新类似物，为式viii所示的化合物或其药学上可接受的盐：

4、

5、本发明还提供了一种溴己新类似物viii的制备方法，反应路线如下：

6、

7、反应步骤包括：取起始物料溴己新、葡萄糖，于酸性环境下在反应溶剂体系中进行还原反应，得化合物viii。

8、优选的，酸性环境为ph值2～5的酸性溶液。

9、更优选的，酸性溶液选自弱酸性试剂，包括但不限于盐酸、磷酸、醋酸、柠檬酸中的一种或多种的组合。

10、更优选的，弱酸性试剂为醋酸。

11、优选的，还原剂包括但不限于硼氢化钠、硼氢化钾、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或多种。

12、更优选的，还原剂为硼氢化钠。

13、优选的，反应溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或多种。

14、更优选的，反应溶剂为甲醇。

15、优选的，本发明提供溴己新类似物viii的制备方法，进一步还包括如下步骤：还原反应结束后，浓缩除去反应溶剂，柱层析，得纯品的化合物viii。

16、进一步而言，本发明提供的溴己新类似物viii的制备方法，包括如下步骤：

17、1)将溴己新、葡萄糖溶于有机醇中，于酸性环境下加入还原剂，在一定温度范围内进行还原反应；

18、2)反应结束后，浓缩除去有机醇溶液，柱层析，得纯品的化合物viii。

19、优选的，步骤1)中，溴己新和葡萄糖的摩尔比为1：(1～1.2)。

20、优选的，步骤1)中，有机醇为甲醇。

21、优选的，步骤1)中，还原剂与溴己新的摩尔比为(0.5～5)：1。

22、优选的，步骤1)中，还原反应须先升温至65～75℃，反应20～30h后，再降至室温，加入还原剂进行反应10～14h。

23、更优选的，步骤1)中，将摩尔比为1：(1～1.2)的溴己新和葡萄糖溶于甲醇，用醋酸调节溶液ph为酸性环境；在惰性气体保护下，升温至70℃，反应24h后，降温至室温，再加入与溴己新的摩尔比为3:1的硼氢化钠，还原反应12h。

24、优选的，步骤2)中，柱层析的洗脱液选自二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯、乙醇、石油醚、正己烷中的一种或多种。

25、更优选的，步骤2)中，柱层析的洗脱液为二氯甲烷/甲醇混合溶液。

26、需要说明的是，本发明提供的溴己新类似物viii的制备方法，对于酸性试剂和还原剂的种类的选择、还原反应的条件设置选择、柱层析的洗脱液选择等，须满足如下情况：

27、弱酸性试剂除选用醋酸溶液外，还可以选用其它常见或非常见的弱酸性试剂，包括但不限于盐酸、磷酸、柠檬酸中的一种或多种的组合，只要能够满足在弱酸环境下的还原反应发生即可。

28、还原剂除选用硼氢化钠外，还可以选用其它常见或非常见的硼氢化物，包括但不限于硼氢化钾、醋酸硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或多种的组合，只要能够满足促使起始物料溴己新发生还原反应生成化合物viii即可。

29、步骤1)中还原反应的条件设置，除反应温度70℃和/或反应时间12h外，反应温度还可以先升温至65～75℃，后降温至室温；反应时间也可选自10～14h，只要满足步骤1)的还原反应发生即可。

30、步骤2)中柱层析的洗脱液除选用二氯甲烷、甲醇外，还可以选用其它常见或非常见的极性溶剂，包括但不限于乙酸乙酯、乙醇、石油醚、正己烷中的一种或多种，只要满足极性与溴己新类似物viii相近，足以洗脱溴己新类似物viii即可。

31、本发明除提供化合物viii的结构及其制备方法外，还提供了该化合物viii在医药领域的应用，其用途包括但不限于用于杂质检测、含有溴己新或其药学上可接受的盐的原料或其制剂的质量控制。

32、一种如前所述的溴己新类似物viii，可作为溴己新的杂质viii，用于含有溴己新或其药学上可接受的盐的原料或其制剂中的杂质检测。

33、前述的杂质检测方法，系指通过合适的分析技术将不同结构的杂质进行分离、检测，从而达到对杂质的有效控制。前述的杂质检测方法，包括但不限于：薄层色谱法、液相色谱法、液相色谱-质谱联用法、气相色谱法、气相色谱-质谱联用法、毛细管电泳法等。此处所指的溴己新杂质，包括但不限于现有已公开的已知杂质(例如杂质i、ii、iii、iv、v、vi、vii、ix等)，以及申请人发现的未知杂质viii等。

34、更优选的，该杂质检测方法能够分离或检测溴己新杂质viii。

35、更优选的，该杂质检测方法能够同时分离或检测溴己新杂质viii和至少一种已知杂质；前述的已知杂质选自：杂质i、杂质ii、杂质iii、杂质iv、杂质v、杂质vi、杂质vii、杂质ix。

36、更优选的，该杂质检测方法能够同时分离或检测溴己新杂质viii和至少一种已知杂质；前述的已知杂质选自：杂质i、杂质ii、杂质iii、杂质iv、杂质v、杂质vi、杂质vii、杂质ix，或其他现有技术公开的溴己新杂质。

37、优选的，该杂质检测方法为采用高效液相色谱法检测溴己新杂质。

38、更优选的，色谱条件如下：

39、色谱柱：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

40、流动相：以磷酸二氢钾缓冲液为流动相a，以乙腈为流动相b，按以下梯度进行洗脱：

41、

42、最优选的，流动相a磷酸二氢钾缓冲液浓度为0.02mol/l。

43、更优选的，流动相a磷酸二氢钾缓冲液的ph为3.1～3.5。

44、更优选的，调节流动相a的ph调节剂包括但不限于三乙胺、磷酸、氢氧化钾等。

45、最优选的，流动相a磷酸二氢钾缓冲液的ph为3.3。

46、更优选的，色谱柱规格为4.6mm×250mm。

47、最优选的，色谱柱选用型号为agilent zorbax sb c18(4.6mm×250mm，5μm)色谱柱，或其它效能相当的色谱柱。

48、更优选的，检测波长为243～247nm。

49、最优选的，检测波长为245nm。

50、一种如前所述的溴己新类似物viii，可作为溴己新杂质viii的标准品或对照品，用于含有溴己新或其药学上可接受的盐的原料药或其制剂的质量控制，或质量标准的建立。

51、优选的，前述药学上可接受的盐为盐酸。

52、优选的，溴己新或其药学上可接受的盐的制剂选自固体制剂、半固体制剂和液体制剂。

53、更优选的，溴己新或其药学上可接受的盐的制剂为注射液。

54、最优选的，溴己新或其药学上可接受的盐的制剂为含有葡萄糖的盐酸溴己新注射液。

55、进一步优选的，盐酸溴己新注射液包括原料盐酸溴己新和药学上可接受的载体。

56、需要说明的是，本发明所指的溴己新或其药学上可接受的盐的固体制剂，包括但不限于颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、膜剂等；本发明所指的溴己新或其药学上可接受的盐的半固体制剂，包括但不限于软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等；本发明所指的溴己新或其药学上可接受的盐的液体制剂，包括但不限于口服溶液剂、吸入用溶液剂、注射剂、混悬剂、搽剂、洗剂等。

57、总而言之，本发明提供了一种检测特定的溴己新杂质viii的方法，以及一种同时检测溴己新杂质viii及其它已知杂质的方法；上述检测方法可广泛通用于溴己新或其药学上可接受的盐的原料、以及溴己新或其药学上可接受的盐的各种固体制剂、半固体制剂或液体制剂中，只要制剂中带有杂质viii的，皆可进行检测，并进行溴己新或其药学上可接受的盐的原料或其制剂的质量控制，或进行质量标准的建立，以提高原料或制剂的稳定性，确保杂质不超限，符合药品审评规定。

58、与现有技术相比，本发明的有益效果在于：

59、1、本发明提供了一种未被现有技术公开、结构全新的杂质溴己新类似物viii，并经二维液相色谱串联质谱法、核磁共振碳谱、氢谱确证了溴己新类似物viii的结构，为溴己新与葡萄糖反应形成的杂质，该杂质尤其存在于以葡萄糖为辅料的盐酸溴己新注射液中。

60、2、本发明提供了一种溴己新类似物viii的制备方法，通过溴己新和葡萄糖在还原剂条件下脱水缩合反应制得，进一步浓缩除去反应溶剂、柱层析后得纯品，纯度为99％，可作为标准品或对照品使用。

61、3、本发明还提供了一种检测溴己新杂质viii或同时检测溴己新杂质viii和其他杂质的方法，通过优化高效液相色谱的条件，实现可同时分离9种杂质(杂质i、杂质ii、杂质iii、杂质iv、杂质v、杂质vi、杂质vii、杂质ix和杂质viii)的技术效果，以便于控制溴己新或其药学上可接受的盐的原料或其制剂的质量，建立相应的质量标准；尤其对于盐酸溴己新注射液产品，具有重要的质量控制指导意义。