一种制备乌帕替尼中间体的方法与流程

：本发明属于有机合成，具体涉及一种制备乌帕替尼中间体的方法。

背景技术

0、背景技术：

1、乌帕替尼(upadacitinib)是一款由艾伯维开发的新型jak1抑制剂，结构如式a所示。2019年8月，乌帕替尼在美国获得全球首批，用于治疗对甲氨蝶呤(mtx)应答不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(ra)成人患者。据预测，乌帕替尼在2024年的全球销售额将达到25.7亿美元，成为全球第5大畅销抗风湿药物。

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3、2012年，原研厂家艾伯维在专利us2013072470a1中报了制备乌帕替尼的方法，路线如scheme 1所示。该方法以戊-2-炔酸乙酯为起始物，在lindlar催化剂作用下，部分还原为z-戊-2-烯酸乙酯，然后与n-(甲氧基甲基)-n-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺反应，接着氢化脱苄、水解酯基、cbz保护仲胺，最后进行手性拆分，得到第一个手性中间体(3r,4s)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸，拆分收率为32％，收率损失较大，且e.r.≧93:2。随后将其转化为溴化物后同5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基氨基甲酸叔丁基酯缩合，接着通过脱保护、成环、缩合等多步反应得到乌帕替尼。

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5、2016年艾伯维在专利cn108368121b中公开了乌帕替尼的改进合成工艺，优化了乌帕替尼关键手性中心体(3r,4s)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸的合成路线，路线如scheme 2所示。该方法以cbz-甘氨酸乙酯和丙烯酸乙酯在强碱作用下成环得到不饱和的取代吡咯，然后与tf2o作用将羟基转化为磺酸酯，进一步与乙基硼酸、pdcl2(dppf)反应，并将得到的乙基取代的中间体，用氢氧化钠酯水解后，在(s)-segphos ru(oac)2的作用下进行氢化反应，得到手性化合物i。相较于第一代路线虽然避免了手性的拆分，但路线中乙基硼酸价格昂贵，金属钌催化氢化双键反应条件严格，需要在手套箱中操作，难以放大。随后将化合物i转化为溴化物并同乙基(5-甲苯磺酰基-5h-吡咯并[2,3-b1吡嗪-2-基]氨基甲酸酯缩合，接着通过成环、脱保护、氨酯交换等反应完成乌帕替尼的制备。

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7、(3r,4s)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸(化合物i)作为乌帕替尼的重要手性中间体(cas号：1428243-24-6)，近几年逐渐引起了研究热潮。专利cn109369659b尝试对该中间体的制备进行进一步的优化，以不饱和羰基吡咯为起始原料，与格氏试剂反应得到羟基中间体，而后经硫酸脱水、碱水解、手性ru金属催化剂氢化得到化合物i。该路线中，乙基溴化镁对羰基进行亲核加成时，还会与分子中的酯基进行亲核加成反应，该步反应选择性较差，路线如scheme3所示。

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9、在cn111217819b中，以1-((苄氧基)羰基)-4-氧代吡咯啉-3-羧酸酯为原料，先在三氯氧磷作用下氯化，然后与乙基格氏试剂在镍催化剂作用下进行偶联，再水解得到二氢吡咯，最后在手性钌催化剂作用下氢化并利用手性胺成盐进行纯化得到目标构型产物，路线如scheme 4所示。该路线中第一步氯代所用试剂三氯氧磷会产生大量的含磷和酸性的污水，对环境不友好，且第二步反应中乙基氯化镁会同酯基进行反应，生成相应的杂质。

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11、目前现有技术中，(3r,4s)-1-((苄氧基)羰基)-4-乙基吡咯烷-3-甲酸(化合物i)中2个手性的引入及官能团乙基的组装都十分的具有挑战。有的路线需要最后一步使用手性试剂进行拆分，收率损失较大。部分合成路线中需要使用昂贵的试剂，且实验操作严格，需要在手套箱中完成。因此，我们需要开发一种操作简单、步骤简洁、成本低、收率和选择性高的制备方法。

技术实现思路

0、技术实现要素：

1、本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种操作简单易于产业化的乌帕替尼中间体i的制备方法。

2、本发明采用的技术方案如下：

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4、本发明提供了一种制备乌帕替尼中间体i的方法，具体包括如下步骤：化合物ii与乙烯基试剂反应制备化合物iii，然后在碱作用下水解生成化合物iv，最后通过不对称氢化还原得到化合物i。

5、进一步，步骤(a)中所述的乙烯基试剂选自乙烯基硼酸、乙烯基三氟硼酸钾、乙烯基硼酸频哪醇酯。

6、更进一步，步骤(a)中所述的乙烯基试剂选自乙烯基三氟硼酸钾、乙烯基硼酸频哪醇酯，优选乙烯基三氟硼酸钾。

7、进一步，步骤(a)中需要加入催化剂可以选自钯催化剂，镍催化剂，fe(iii)催化剂。

8、更进一步，所述钯催化剂选自pdcl2(dppf)、pd(pph3)4，镍催化剂选自ni(acac)2，fe(iii)催化剂选自fecl3和fe(acac)3。

9、进一步，步骤(a)中需要加入缓冲液，所述缓冲液包括但不限于，碳酸钾、碳酸钠、磷酸三钾及其组合。

10、更进一步，步骤(a)中所述的缓冲液优选碳酸钾。

11、进一步，步骤(a)中使用的溶剂包括但不限于甲苯、水、二噁烷、四氢呋喃及其组合，优选甲苯。

12、进一步，步骤(b)中所述碱选自氢氧化钠、氢氧化锂。

13、进一步，步骤(b)中使用的溶剂包括但不限于，四氢呋喃、水、二噁烷及其组合。

14、进一步，步骤(c)中所述碱选自三乙胺，或二异丙基乙胺、dbu替代。

15、进一步，步骤(c)中使用的溶剂包括但不限于，甲醇、乙醇、异丙醇及其组合。

16、进一步，化合物i可以用于制备乌帕替尼。

17、本发明的有益效果在于，本发明公开的制备方法，使用了较为便宜的乙烯基试剂，同时通过不对称还原完成手性中心的构建，三步反应总收率高达76％。该路线不仅大幅度降低了生产成本，且操作简单，且易于工业化生产。

技术特征：

1.一种式iii所示的化合物、或其药学上可接受的盐，

2.一种式iv所示的化合物、或其药学上可接受的盐，

3.一种制备化合物i的方法，其特征在于，所述方法为化合物ii与乙烯基试剂偶联反应制备化合物iii，然后化合物iii在碱作用下水解生成化合物iv，最后化合物iv通过不对称氢化还原得到化合物i，所述制备方法的路线如下所示，

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述乙烯基试剂选自乙烯基硼酸、乙烯基三氟硼酸钾、乙烯基硼酸频哪醇酯。

技术总结本发明公开了一种制备乌帕替尼中间体的方法。本发明公开的方法为化合物II与乙烯基试剂反应制备化合物III，然后在碱作用下水解生成化合物IV，最后通过不对称氢化还原得到目标化合物I，手性纯度达99.3％。本发明公开的方法操作简单，生产成本低，手性选择性高，收率高，易于工业化生产。技术研发人员：唐伟,徐俊杰,竺伟受保护的技术使用者：尚科生物医药（上海）有限公司技术研发日：技术公布日：2024/10/10