一种2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法与流程

本发明属于化学合成，具体涉及一种2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法。

背景技术：

1、2-氟-5-甲酰基苯腈，英文名称2-fluoro-5-formylbenzonitrile，分子式是c8h4fno，白色粉末固体，是一种很好的生物、医药、化学中间体。

2、关于2-氟-5-甲酰基苯腈的合成公开文献报道不多，现有的合成工艺，大体可以分为三类：

3、方法一、专利文献wo201271684a1，us2013224107a1报导的以对氟苯甲醛为原料，通过溴化、氰化两步反应得到目标产物：

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5、第一步溴化反应需要使用液溴或发烟硫酸。液溴属于剧毒、易挥发强腐蚀的原料，发烟硫酸有较强的腐蚀性和危险性；第二步氰化反应需要在高温下进行。全路线对设备和人员防护均有较高的要求，工业化生产受限较多，生产成本高、三废量大。

6、方法二：专利us20026339099b1报导的以2-氟-5甲基苯腈为原料，通过溴化、水解两步反应得到目标产物：

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8、第一步溴化反应的溶剂四氯化碳毒性大并且破环臭氧层，使用受到很大限制；反应的选择性较差，收率较低。第二步水解需要使用大量的酸，三废量大、污染高；起始原料的价格也很高，大大增加了物料成本。

9、方法三：专利wo200420414a1报导的以5-溴-2-氟苯甲醛为原料，通过缩合、重排和加成反应得到目标产物：

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11、第一步缩合反应使用盐酸羟胺再室温下反应，条件温和，但是起始原料价格昂贵；第二步重排需要使用的流酰氟属于剧毒气体，且对环境危害较大；第三步使用格式试剂反应后与n,n-二甲基甲酰胺加成得目标产物，收率较低。全路线生产成本较高。

技术实现思路

1、本发明的目的是：克服现有技术的不足，提供一种操作简便稳定、产物容易分离、收率高、环境友好、生产成本低、适合工业化规模生产的2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法。

2、本发明合成方法以对氟苯甲醛为原料，经过溴化反应和氰基化取代反应两步反应得到目标产物2-氟-5-甲酰基苯腈；反应方程式如下：

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4、本发明所述的2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法，具体步骤如下：

5、1)在第一溶剂中，对氟苯甲醛与溴化试剂发生溴化反应，得到式a化合物；

6、2)在第二溶剂中，所述式a化合物和氰化试剂反应，得到式b化合物，即2-氟-5甲酰基苯腈。

7、步骤1)中，所述第一溶剂为水和酸的混合溶剂，其中酸选自硫酸、盐酸、磷酸等中的一种或多种；优选地，为硫酸(95％～98％)。

8、步骤1)中，所述第一溶剂为水和酸的混合溶剂，其中水和酸的体积比例为4-1：1；优选地，选自4：1、3：1、2：1和1：1中的一种或多种；进一步优选地，为3：1；其中，所述第一溶剂的总体积为原料对氟苯甲醛的体积的8倍。

9、步骤1)中，所述溴化试剂为nbs等。

10、步骤1)中，所述对氟苯甲醛、溴化试剂的摩尔比为1：(1.1-1.5)；优选地，该摩尔比为1：1.4。

11、步骤1)中，所述溴化反应的温度为0-40℃；优选地，为20-30℃。

12、步骤1)中，所述酰化反应的时间为6-18h；优选地，为16h。

13、本发明中，步骤1)中得到的产物不进行精制提纯，直接投下一步，提高了收率和降低了成本。

14、步骤2)中，所述第二溶剂为有机溶剂，包括但不限于dmf、dmac、nmp等中的一种或多种；优选地，为nmp。

15、步骤2)中，所述氰化试剂为氰化亚铜等。

16、步骤2)中，所述反应的时间为2-24h；优选地，为12小时。

17、步骤2)中，所述反应的温度为130-160℃；优选地，为130℃。

18、步骤2)中，所述式a化合物、氰化试剂的摩尔比为1：(1-2)；优选地，为1：1.5。

19、步骤2)中，还包括后处理步骤；所述后处理中的脱色剂选自活性炭、硅胶等中的一种或多种；优选地，为活性炭。

20、步骤2)中，所述后处理中的脱色剂的使用量为式a化合物投料量的10％wt-30wt；优选地，为10％wt、20％wt和30％wt；进一步优选地，为10％wt。得到颜色较浅的处理液即可。

21、步骤2)中，所述成品的精制选自乙酸乙酯和正庚烷体系、异丙醇、乙醇、异丙醇和正庚烷体系中的一种或多种；优选地，为乙酸乙酯和正庚烷体系。

22、本发明步骤2)采用的氰化试剂为氰化亚铜，避免了超剧毒的氰化钠和氰化钾的使用大大提高了反应的安全性。

23、本发明还提出由所述方法制备得到的2-氟-5-甲酰基苯腈。

24、本发明创新及有益效果包括：在背景技术中方法一的基础上进行大幅度的改进，第一步创造性的采用硫酸和水作溶剂，nbs作为溴源来代替之前的发烟硫酸和液溴的体系，减少了反应的危险性和成本；第二步在130℃左右，少量的高沸点溶剂nmp中，底物和氰化亚铜反应得到最终产物。反应温度比较合适且避免采用剧毒的氰化钠和氰化钾等氰化试剂。本发明一、二两步采用连投的方式，且最终产物的后处理和精制进行了大量优化，降低对环境污染的同时，大大降低了生产成本。此外，本路线的起始原料，关键试剂都是比较廉价易得的，因此物料成本较背景技术中的三种方法都有显著的降低。本发明的综合收率为65％以上，较现有方法整体收率为20～30％，具有实质上的显著提升。综上可见本发明工艺操作简便稳定，产率高、环境友好、综合收率高等优点且原料价廉易得，大幅降低了现有生物、医药、化学中间体的生产成本，具有规模化产业化的广泛应用前景。

25、本发明中所用到的简称对应全称对应表，如下：

26、 entry 缩写 全称 1 nmp n-甲基吡咯烷酮 2 dmf n,n-二甲基甲酰胺 3 dmac n,n-二甲基乙酰胺 4 nbs n-溴代丁二酰亚胺

技术特征：

1.一种2-氟-5-甲酰基苯腈的制备方法，其特征在于，所述制备方法，从对氟苯甲醛出发，经过溴化反应和氰基化取代反应两步反应后得到所述2-氟-5-甲酰基苯腈；所述制备方法的反应方程式如下：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法的步骤如下：

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述第一溶剂为水和酸的混合溶剂，所述水和酸的体积比例为4-1：1；和/或，所述溴化试剂为nbs；和/或，所述反应的温度为0-40℃；和/或，所述反应的时间为6-18h。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，所述对氟苯甲醛、溴化试剂的摩尔比为1：(1.1-1.5)。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中得到的产物不进行精制提纯，直接投下一步。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述氰化试剂为氰化亚铜；和/或，所述第二溶剂为dmf、dmac、nmp中的一种或多种；和/或，所述反应的温度为130-160℃；和/或，所述反应的时间为2-24h。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，所述式a化合物、氰化试剂的摩尔比为1：(1-2)。

8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，还包括后处理步骤；所述后处理过程中脱色剂采用活性炭或硅胶中的一种或两种脱色，所述脱色剂使用的量为式a化合物投料量的10％-30％wt。

9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，成品的精制采用乙酸乙酯和正庚烷体系、异丙醇、乙醇、异丙醇和正庚烷体系中的一种或多种，以此得到纯度大于99％的合格产品，即2-氟-5-甲酰基苯腈。

10.一种如权利要求1-9任一项所述方法制备得到的2-氟-5-甲酰基苯腈。

技术总结本发明公开了一种2‑氟‑5‑甲酰基苯腈的制备方法。本发明制备方法以对氟苯甲醛为原料，经过溴化反应和氰基化取代反应两步反应得到目标产物2‑氟‑5‑甲酰基苯腈。本发明工艺操作简便稳定，每步产物容易分离、产率高、环境友好、综合收率高等优点且原料价廉易得，大幅降低了现有生物、医药、化学中间体的生产成本，有利于工业化规模生产。技术研发人员：杨长圣,张森林受保护的技术使用者：甘肃智资医药有限公司技术研发日：技术公布日：2024/10/10