一种Suzetrigine的制备方法与流程

本发明属于药物合成领域，具体而言涉及一种suzetrigine的制备方法。

背景技术：

1、suzetrigine是一种口服选择性人类钠离子通道蛋白nav1.8抑制剂，与其它钠离子通道相比，它对nav1.8具有高度选择性。nav1.8是在外周神经系统的痛觉信号传导中起到关键性作用的电压门控钠通道。它是经过遗传学验证的疼痛治疗靶点。与阿片类药物相比，它们可能在提供更好镇痛效果的同时，避免上瘾等副作用。2024年4月美国食品药品监督管理局(fda)已批准福泰制药(vertex pharmaceuticals)滚动提交suzetrigine用于治疗中度至重度急性疼痛的新药申请，近日，suzetrigine再获fda授予突破性疗法认定用于治疗糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，dpn)相关的疼痛。

2、现有文献报道了制备suzetrigine的两条路线：

3、美国专利申请us2021198241a1报道了如下的路线1，中国专利申请cn117794921a报了如下的路线2，其中在两条路线的最后步骤中均是通过在其结构1或者2上通过将酸制备成酰氯，随后与4-氨基-吡啶-2-甲酸甲酯缩合，最后采用氨-甲醇溶液进行胺酯交换得到产物。然而，这样发反应路线首先需要制备酰氯，这有可能会导致其羧基α位发生消旋，同时反应需要采用氨甲醇溶液，价格贵，废液多。

4、路线1(us2021198241a1)：

5、

6、路线2(cn117794921a)：

7、

8、因此，仍然需要开发更经济有效的suzetrigine的合成路线。

技术实现思路

1、为了克服现有生产方法及工艺上存在的不足，本发明的目的是提供一种suzetrigine的制备方法，该方法采用4-氨基吡啶-2-甲酰胺，与如下化合物1的羧基直接发生缩合反应，一步法制备最终的产品suzetrigine。相对于已有工艺，步骤更短、反应更安全，避免了酸做成酰氯可能的消旋风险，以及氨甲醇溶液的使用和排放，反应条件更加适合于绿色工业化生产。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明提供了一种suzetrigine的制备方法，反应路线如下反应式1所示：

4、

5、如反应式1所示，采用化合物ii与化合物i直接经过缩合反应制备酰胺，得到化合物iii，相比现有技术路线此方案更简单直接，目前现有技术方案不采用此办法，主要原因为化合物ii商业不易得，我们在另外一项技术中实现了ii的大规模、低成本生产，解决的这个问题。

6、所述制备方法将化合物i与化合物ii在缩合剂和碱存在条件下反应制备得到化合物iii(suzetrigine)。

7、其中：

8、首先将化合物i溶解于溶剂1中，搅拌溶清后，再向上述溶液中加入碱和缩合剂，混合物在第一温度下反应，然后向体系加入化合物ii的溶剂2的溶液，在第二温度下反应，薄层色谱监控反应转化完全。

9、随后将上述反应体系用水稀释，加入一定体积的乙酸乙酯，搅拌后静置分层，弃去水层，有机层溶液浓缩溶剂至三分之一体积，打浆或重结晶，得到灰白色至淡黄色固体为所述化合物iii(suzetrigine)。

10、优选地，所述碱为有机碱；更优选地，所述有机碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、二乙胺、甲胺和2,2,6,6-四甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种，更优选为三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。

11、所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edc)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、2-(2-吡啶酮-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(tptu)、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(eedq)、1,2-二氢-2-异丁氧基喹啉-1-甲酸异丁酯(iidq)、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(dmtmm)、o-(五氟苯基)-n,n,n’n’-二(四亚甲基)六氟磷酸脲(hpyopfp)、n,n,n',n'-四甲基-o-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲四氟硼酸盐(tdbtu)、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(tstu)、n,n,n’,n’-四甲基脲-o-(n-琥珀酸亚胺基)六氟磷酸盐(hstu)、1-丙基膦酸酐(t3p)、二苯基次磷酰氯(dpp-cl)、五氟苯基二苯基磷酸酯(fdpp)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(cdmt)、三聚氯氰(tct)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(pybrop)、四甲基氟代脲六氟磷酸酯(tffh)、n,n’-羰基二咪唑(cdi)中的一种或多种。

12、溶解化合物i和化合物ii的溶剂1和溶剂2各自独立地选自1,4-二氧六环、乙腈、甲苯、二氯甲烷、丙酮、n,n’-二甲基甲酰胺、n,n’-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷和二甲基亚砜中的一种或几种；优选为四氢呋喃和二氯甲烷。

13、优选地，所述化合物i、化合物ii、缩合剂和碱的投料摩尔比为1:0.85～2.0:0.9～2.5:0.9～2.5，优选为1:0.9～1.2:1.0～1.5:1.0～1.7。

14、优选地，所述第一温度为-10-25℃，优选为0-20℃下，反应时间为0-1.5小时，优选为0.5-1.5小时。

15、优选地，所述第二温度为20-100℃，优选为25-100℃下，反应时间为0.5-48小时，优选为1-24小时。

16、有益效果

17、根据本发明的suzetrigine的制备方法采用4-氨基吡啶-2-甲酰胺与酸缩合制备，代替了已有工艺中的4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯与酰氯反应，相对于已有工艺，步骤更短、反应更安全，避开了由于使用酰氯导致的消旋风险，同时避开了氨甲醇的使用和排放，适合于绿色工业化生产。

技术特征：

1.一种suzetrigine的制备方法，反应路线如下反应式1所示：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为有机碱；更优选地，所述有机碱选自三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、二乙胺、甲胺和2,2,6,6-四甲基哌啶、4-二甲氨基吡啶中的一种或几种，更优选为三乙胺、n,n-二异丙基乙基胺和4-二甲氨基吡啶中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自二环己基碳二亚胺(dcc)、二异丙基碳二亚胺(dic)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(edc)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸酯(hatu)、2-(2-吡啶酮-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(tptu)、2-乙氧基-1-乙氧碳酰基-1,2-二氢喹啉(eedq)、1,2-二氢-2-异丁氧基喹啉-1-甲酸异丁酯(iidq)、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐(dmtmm)、o-(五氟苯基)-n,n,n’n’-二(四亚甲基)六氟磷酸脲(hpyopfp)、n,n,n',n'-四甲基-o-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)脲四氟硼酸盐(tdbtu)、2-琥珀酰亚胺基-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(tstu)、n,n,n’,n’-四甲基脲-o-(n-琥珀酸亚胺基)六氟磷酸盐(hstu)、1-丙基膦酸酐(t3p)、二苯基次磷酰氯(dpp-cl)、五氟苯基二苯基磷酸酯(fdpp)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(cdmt)、三聚氯氰(tct)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(pybrop)、四甲基氟代脲六氟磷酸酯(tffh)、n,n’-羰基二咪唑(cdi)中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该反应需在有机溶剂中进行，溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、甲苯、二氯甲烷、丙酮、n,n’-二甲基甲酰胺、n,n’-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷和二甲基亚砜中的一种或几种；优选为四氢呋喃和二氯甲烷。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物i、化合物ii、缩合剂和碱的投料摩尔比为1:0.85～2.0:0.9～2.5:0.9～2.5，优选为1:0.9～1.2:1.0～1.5:1.0～1.7。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一温度为-10-25℃，优选为0-20℃下，反应时间为0-1.5小时，优选为0.5-1.5小时。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二温度为20-100℃，优选为25-100℃下，反应时间为0.5-48小时，优选为1-24小时。

技术总结本发明公开了一种Suzetrigine的制备方法，反应路线如下反应式1所示。该方法采用4‑氨基吡啶‑2‑甲酰胺与化合物1的羧基直接发生缩合反应，一步法制备最终的产品Suzetrigine。相对于已有工艺，步骤更短、反应更安全，避免了酸做成酰氯可能的消旋风险，以及氨甲醇溶液的使用和排放，反应条件更加适合于绿色工业化生产。技术研发人员：朱富强,覃鸿健受保护的技术使用者：山东福长药业有限公司技术研发日：技术公布日：2024/10/17