组氨酸在制备治疗PARP抑制剂抵抗乳腺癌的药物中的应用

本发明涉及生物医药，尤其是涉及一种组氨酸在制备治疗parp抑制剂抵抗乳腺癌的药物中的应用。

背景技术：

1、大约5%的乳腺癌患者存在brca肿瘤抑制基因突变或缺失，该基因通过同源重组(homologous recombination, hr)修复dna双链断裂(dsbs)。因此，在一项临床试验中，brca缺乏症与聚(adp -核糖)聚合酶(parp)抑制剂(parpi)治疗之间的合成致死性相互作用被确立，并导致了有希望的改善反应。简而言之，parp是一种参与多种细胞过程的核蛋白，包括染色质重塑和dna损伤修复。当dna损伤时，parp迅速被招募到断裂位点，在那里它参与合成adp-核糖的蛋白质共轭聚合物，这一过程被称为parylation。应用聚(adp -核糖)聚合酶(parp)抑制剂(parpi)治疗brca缺乏性乳腺癌具有良好的临床疗效。在parpi处理的brca缺失细胞中，dsbs没有得到修复，最终引发细胞凋亡。尽管改善的速度很有希望，但晚期疾病患者的持久临床反应率有限，主要是由于获得性耐药。耐药机制可分为以下几类:药物外排泵的上调、brca功能的恢复和分叉稳定性的恢复。然而，目前在克服parpi耐药方面的进展并不能解决所有parpi耐药病例，而且目前还没有靶向治疗方法。因此，了解潜在的机制和目标的确定仍然迫切需要。

2、而代谢重编程是癌细胞的一个标志。癌症代谢组的关键特征是葡萄糖代谢改变，脂肪酸消耗增加和对氨基酸的依赖改变。20种标准的蛋白质原氨基酸有助于细胞增殖的一系列重要过程，包括蛋白质、核苷酸、脂质、谷胱甘肽、葡萄糖胺和多胺的生物合成，以及三羧酸(tca)循环中碳的补充(anaplerosis)。癌细胞的特点是谷氨酰胺水解上调，对丝氨酸和蛋氨酸的依赖性增加。谷氨酰胺是一种非必需氨基酸，作为氨基酸和核苷酸合成的重要氮供体，促进癌细胞增殖。谷氨酰胺水解的高速率通过促进生物合成途径的前体供应来支持快速增殖，同时在谷氨酰胺饥饿的条件下为细胞提供akg、草酰乙酸或丙酮酸。然而，对氨基酸代谢重编程的认识还远远不能令人满意。靶向氨基酸与癌细胞之间的致命相互作用是一种很有前途的治疗策略。

3、目前，关于parpi耐药的代谢重编程几乎没有报道。

4、有鉴于此，特提出本发明。

技术实现思路

1、本发明的第一目的在于提供一种组氨酸在制备治疗parp抑制剂抵抗乳腺癌的药物中的应用，以解决上述问题。

2、本发明的第二目的在于提供一种组氨酸联合parp抑制剂在制备治疗parp抑制剂抵抗乳腺癌的药物中的应用。

3、本发明的第三目的在于提供一种治疗parp抑制剂抵抗乳腺癌的药物。

4、为了实现以上目的，特采用以下技术方案：

5、第一方面，本发明提供了组氨酸在制备治疗parp抑制剂抵抗乳腺癌的药物中的应用。

6、作为进一步技术方案，所述parp抑制剂包括奥拉帕尼、卢卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利和帕米帕利。

7、作为进一步技术方案，所述药物包括组氨酸和递送载体；

8、所述组氨酸负载于递送载体上。

9、第二方面，本发明提供了组氨酸联合parp抑制剂在制备治疗parp抑制剂抵抗乳腺癌的药物中的应用。

10、作为进一步技术方案，所述parp抑制剂包括奥拉帕尼。

11、作为进一步技术方案，所述药物包括组氨酸、parp抑制剂和递送载体；

12、所述组氨酸负载于递送载体上。

13、第三方面，本发明提供了一种治疗parp抑制剂抵抗乳腺癌的药物，包括组氨酸和递送载体；

14、所述组氨酸负载于递送载体上。

15、作为进一步技术方案，所述递送载体包括脂质体。

16、作为进一步技术方案，所述药物还包括parp抑制剂。

17、作为进一步技术方案，所述parp抑制剂包括奥拉帕尼。

18、与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：

19、经发明人研究发现，乳腺癌细胞parpi抵抗过程中发生了组氨酸代谢重编程，使得dna合成修复得以维持。而通过递送载体提高乳腺癌细胞中的组氨酸含量后，能够使得parpi耐药细胞再次对parpi敏感，进而实现对parpi抵抗乳腺癌的治疗。

技术特征：

1.组氨酸在制备治疗parp抑制剂抵抗乳腺癌的药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述parp抑制剂包括奥拉帕尼、卢卡帕利、尼拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利和帕米帕利。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物包括组氨酸和递送载体；

4.组氨酸联合parp抑制剂在制备治疗parp抑制剂抵抗乳腺癌的药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述parp抑制剂包括奥拉帕尼。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物包括组氨酸、parp抑制剂和递送载体；

7.一种治疗parp抑制剂抵抗乳腺癌的药物，其特征在于，包括组氨酸和递送载体；

8.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述递送载体包括脂质体。

9.根据权利要求7所述的药物，其特征在于，所述药物还包括parp抑制剂。

10.根据权利要求9所述的药物，其特征在于，所述parp抑制剂包括奥拉帕尼。

技术总结本发明提供了一种组氨酸在制备治疗PARP抑制剂抵抗乳腺癌的药物中的应用，涉及生物医药技术领域。经发明人研究发现，乳腺癌细胞PARPi抵抗过程中发生了组氨酸代谢重编程，使得DNA合成修复得以维持。而通过递送载体提高乳腺癌细胞中的组氨酸含量后，能够使得PARPi耐药细胞再次对PARPi敏感，进而实现对PARPi抵抗乳腺癌的治疗。技术研发人员：李杰,高辛亚受保护的技术使用者：广州医科大学附属妇女儿童医疗中心技术研发日：技术公布日：2024/10/17