一种基于苯并呋喃与N-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂及其制备方法与应用与流程

本发明涉及生物医药技术，具体涉及一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂及其制备方法与应用。

背景技术：

1、苯并呋喃广泛存在天然产物骨架，表现多样生物活性，并且苯并呋喃类化合物在抗癌领域展现出一定的潜力，可以抑制多种癌症相关酶，其抗癌机制主要包括以下几个方面：

2、抑制肿瘤细胞生长和诱导凋亡：某些苯并呋喃类化合物，如桑辛素d，能够显著抑制胰腺癌细胞的生长并促进细胞凋亡。这种作用是通过增加凋亡抑制蛋白x iap的泛素化降解，进而下调xiap的蛋白表达，从而减弱其下游的多聚adp核糖聚合酶parp1的蛋白稳定性来实现的。这表明苯并呋喃类化合物可以通过靶向x iap/parp1轴来抑制肿瘤细胞的发展进程。

3、阻止微管蛋白聚合：苯并呋喃类化合物与微管蛋白上的秋水仙碱结合位点有较弱的结合作用，其浓度在微摩级下具有阻止微管蛋白聚合的作用，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂。

4、酪氨酸激酶抑制活性：一些苯并呋喃类化合物，如苯并呋喃嘧啶类化合物，具有酪氨酸激酶抑制活性，这种活性可以抑制肿瘤细胞中酪氨酸激酶的活性，从而阻止肿瘤细胞的生长和扩散。

5、n-杂环化合物即在分子的环状结构中含有氮原子作为杂原子(除碳原子外的其他原子)的有机物，具有广泛的生物活性和多样的化学结构。这些化合物的生物活性主要取决于其化学结构，特别是氮原子在分子中的位置、取代基的类型和数量以及环的大小等因素，以下是一些具有生物活性的n-杂环化合物的例子及其化学结构：

6、1,2,4-三氮唑类杂环化合物及高半胱氨酸硫内酯衍生物：这些化合物因具有相当广泛的生物活性，在农药和医药上具有广泛的用途，他们的生物活性可能与氮原子的位置、取代基的类型和数量以及环的大小有关。

7、吡咯烷和咪唑啉：这两类都是五元n-杂非芳香杂环结构，具有重要的生物活性，例如吡咯烷及其衍生物常作为药物中间体，而咪唑啉则具有降压、抗心律失常等药理作用。

8、苯并呋喃类n-杂环化合物：这类化合物在一些研究中显示出抗肿瘤活性，它们通过引入n-杂环片段进行优势结构重组，从而可能具有新的生物活性。

9、在化学结构上，n-杂环化合物可以具有不同的环大小(如四元、五元、七元等)、不同的取代基以及氮原子在环中的不同位置。这些结构差异会导致化合物在生物活性上的不同表现。此外，n-杂环化合物的生物活性还受到其与其他分子的相互作用的影响，例如它们可能通过与酶、受体或dna等生物大分子的相互作用来发挥生物活性。

10、拓扑异构酶i(topo i)和拓扑异构酶i i(topo i i)是重要抗结肠癌的靶点，抑制其靶点具有抗肿瘤效果。喜树碱和依托泊苷分别是topo i和topo i i抑制剂，这两种药物基本属于单靶向抑制剂，目前多靶点药物与单靶点药物相比更受到重视，这主要是在肿瘤靶向抑制治疗的过程中，肿瘤细胞信号传导过程复杂，涉及多蛋白结构和功能变化的生化系统，单单通过单靶点药物阻断某个受体来阻断肿瘤细胞的所有信号传导，疗效不够理想，还可能会引起耐药问题，从而影响治疗效果。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂及其制备方法与应用，以解决现有技术中的上述不足之处。

2、为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂，其结构式如下所示：

3、

4、所述二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂为拓扑异构酶i和拓扑异构酶i i的双靶点抑制剂，其用于基于parp-bc i 2-bax信号通路促进肿瘤细胞凋亡。

5、一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂的制备方法，其适用于一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂，包括如下步骤：

6、s1、首先进行中间体苯并呋喃-3(2h)-酮的制备；

7、s2、然后进行中间体4-氯化甲醛-碘化吡啶的制备；

8、s3、最后进行二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂的合成。

9、进一步地，s1所述中间体苯并呋喃-3(2h)-酮的制备包括如下步骤：

10、s11、将苯并呋喃-3-酮和芳醛加入到一个空烧杯中进行反应；

11、s12、反应完成后，用乙酸乙酯进行洗涤；

12、s13、洗涤完成后，用硅胶柱进行分离纯化，获得中间体苯并呋喃-3(2h)-酮。

13、进一步地，s2所述中间体4-氯化甲醛-碘化吡啶的制备包括如下步骤：

14、s21、将芳基甲基酮和吡啶加入至一个空烧杯中进行反应；

15、s22、反应完成后进行冷却，获得中间体4-氯化甲醛-碘化吡啶。

16、进一步地，s3所述二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂的合成包括如下步骤：

17、s31、将冰乙酸、s1制备的苯并呋喃-3(2h)-酮和s2制备的4-氯化甲醛-碘化吡啶加入至一个空烧杯进行反应；

18、s32、反应结束后进行冷却，冷却完成后用乙酸乙酯洗涤；

19、s33、洗涤完成后，用硅胶充填柱子进行分离纯化，得到二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂。

20、进一步地，一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂或一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂的制备方法制备的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂在制备抗肿瘤药物方面的应用。

21、与现有技术相比，本发明提供的一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂及其制备方法与应用，在苯并呋喃天然化合物结构基础上结合n-杂环化合物，成功合成二芳基吡啶类topo i/i i双重靶点先导化合物，该化学结构在topoi/i i双重靶点抗肿瘤药物的设计具有新的突破，并且该合成物具有显著的抗肿瘤功效。

技术特征：

1.一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂，其特征在于，其结构式如下所示：

2.根据权利要求1所述的一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂，其特征在于，所述二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂为拓扑异构酶i和拓扑异构酶ii的双靶点抑制剂，其用于基于parp-bci2-bax信号通路促进肿瘤细胞凋亡。

3.一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂的制备方法，其适用于权利要求1所述的一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂，其特征在于，包括如下步骤：

4.根据权利要求3所述的一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂的制备方法，其特征在于，s1所述中间体苯并呋喃-3(2h)-酮的制备，包括如下步骤：

5.根据权利要求3所述的一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂的制备方法，其特征在于，s2所述中间体4-氯化甲醛-碘化吡啶的制备，包括如下步骤：

6.根据权利要求3所述的一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂的制备方法，其特征在于，s3所述二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂的合成，包括如下步骤：

7.一种如权利要求1所述的一种基于苯并呋喃与n-杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂在制备抗肿瘤药物方面的应用。

8.一种如权利要求3-6所述的任一项方法制备的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂在制备抗肿瘤药物方面的应用。

技术总结本发明公开了一种基于苯并呋喃与N‑杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂及其制备方法与应用，涉及生物医药技术领域，一种基于苯并呋喃与N‑杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂的制备方法，首先进行中间体苯并呋喃‑3(2H)‑酮的制备，然后进行中间体4‑氯化甲醛‑碘化吡啶的制备，最后进行二苯基吡啶苯的合成；该基于苯并呋喃与N‑杂环化合物结构的二苯基吡啶苯拓扑异构酶抑制剂及其制备方法与应用，通过在苯并呋喃天然化合物结构基础上结合N‑杂环化合物，成功合成二芳基吡啶类Topo I/I I双重靶点先导化合物，该化学结构在双重靶点抗肿瘤药物的设计上具有新的突破，并且该合成物具有显著的抗肿瘤功效。技术研发人员：郑志,權英株受保护的技术使用者：平原实验室技术研发日：技术公布日：2024/10/17