一种药物微晶水中制备方法

本发明属于药物化学，尤其涉及一种药物微晶水中制备方法。

背景技术：

1、药物微晶可用于提高难溶性药物的溶解度，也可以做成微晶混悬液注射剂用于肌肉注射起到缓释作用，可治疗反复发作的慢性迁延性疾病，如精神分裂症、人类免疫缺陷病毒(hiv)、阿尔茨海默症、帕金森病、生殖系统疾病等。

2、目前已有多种方法制备微晶，其中一种是应用较为广泛的“自上而下”方法，即通过使用外力将大的药物颗粒破碎成小颗粒，如介质研磨法、高压均质法、射流粉碎法。通过调整能量/压力的输入、循环次数控制粒径分布，操作性强、工艺稳定，应用于工业大规模生产，其中80％左右上市微晶药物均是采用介质研磨方法进行制备。然而上述方法在制备过程中的静电作用可能导致样品颗粒漂浮或粘在容器壁上，造成样品的浪费和环境污染，此外高能量的输入可能导致晶型转变，使得晶型不可控，从而影响临床效果。另外一种“自下而上”法主要基于分子水平进行设计，包括微量沉淀法、超临界流体法、溶剂蒸发法、热熔法等，操作过程简单，一步完成。但上述结晶方法往往存在溶剂残留、药物分解、晶型不可控、不易放大等问题，在降低药企安全、环保方面的隐患以及降低生产成本等方面还有很大提升空间。

技术实现思路

1、为解决上述技术问题，本发明提出了一种药物微晶水中制备方法，采用“自下而上”的方法，整个制备过程无有机溶剂的使用，无高能量的输入，操作简单、高效、有效、绿色可持续。

2、为实现上述目的，本发明提供了一种药物微晶水中制备方法，将药物与助熔剂分散在水溶液中，搅拌并高温熔融，加入表面活性剂，骤冷结晶得到球晶，并调节水溶液的ph值将助熔剂溶解，过滤得到所述药物微晶；

3、所述助熔剂的熔点低于100℃，能在水中熔融，且不溶或者微溶于水，但能溶到酸或碱溶液中。

4、进一步地，所述药物包括阿立哌唑，但不仅限于上述药物，只要能够满足诱导时间短，高过饱和度下能快速结晶出尺寸较小的独立分散颗粒即可。

5、进一步地，所述助熔剂包括乙基香兰素和香兰素中的一种或多种，包括但不限于上述助溶剂，只需满足熔点低于100℃，能在水中熔融，且不溶或者微溶于水，但能溶到酸或碱溶液中即可。

6、进一步地，当助溶剂微溶于水时，得到的球晶颗粒形貌不规则甚至不能制备出球晶，因此为了保持球晶颗粒的均匀性，可把水溶液换成氯化钠的饱和水溶液。

7、进一步地，所述药物与助熔剂的质量比为1∶(1-10)。

8、进一步地，所述高温熔融的温度高于所述助熔剂的熔点。

9、进一步地，所述骤冷结晶的温度为1-10℃。

10、进一步地，所述药物与水溶液的质量比为1∶(80-200)。

11、进一步地，所述表面活性剂的加入量为药物质量的1％-50％。

12、进一步地，所述搅拌的搅拌速率为400-1500rpm。

13、进一步地，所述表面活性剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、吐温。

14、进一步地，脱除球晶中的助熔剂时，根据助熔剂的特性，调节水溶液的ph值。

15、更进一步地，一种药物微晶水中制备方法，以阿立哌唑为例，具体包括以下步骤：

16、将1g阿立哌唑和(1-10)g乙基香兰素放于夹套结晶器中，加入80-200g氯化钠的饱和水溶液，在400-1500rpm下机械搅拌，升温至80℃高温熔融，两种物质形成油滴，恒定转速，加入(0.01-0.5)g十二烷基硫酸钠(sds)，夹套结晶器中通入1-10℃的冷却水，骤冷结晶得到球晶，将所述球晶放入结晶器中，加入氢氧化钠溶液调节ph值至8-14将助熔剂溶解，过滤后得到所述阿立哌唑微晶。

17、阿立哌唑药物满足诱导时间短，高过饱和度下能快速结晶出尺寸较小的独立分散颗粒，此制备方法不限于应用于阿立哌唑药物，还可应用到满足上述结晶要求的其他药物或其他材料的微晶的制备。

18、本发明还提供了一种上述制备方法制备得到的药物微晶，所述药物微晶的粒径尺寸范围在0.1-20μm，且可通过调节实验条件精确调控微晶尺寸。

19、本发明还提供了一种上述药物微晶制备微晶混悬液长效肌肉注射制剂中的应用。

20、与现有技术相比，本发明具有如下优点和技术效果：

21、(1)本发明水中制备的方法相对于“自下而上”溶液制备方法，整个结晶过程无有机溶剂的使用，溶剂只使用了水，无高能量的输入，操作简单、高效、有效、绿色可持续；对于应用较为广泛的“自上而下”方法，如介质研磨方法，本发明的制备方法得到的微晶的晶体分散性很好，形状规则，几乎没有破损和粘连，静电作用小。

22、(2)《中国药典》规定微晶混悬液注射剂中微晶粒度控制在15μm以下，含15-20μm不应超过10％；微粉吸入剂中，只有直径在1至5μm之间的颗粒可以在重力作用下通过沉积深入肺部并沉积在下呼吸道(气管、支气管和细支气管)，进而起到治疗效果。本发明制备方法得到的药物微晶的尺寸范围在0.1-20μm，微晶粒径精确调控后，可满足肌肉注射用混悬液以及微晶吸入剂对粒度的要求。

技术特征：

1.一种药物微晶水中制备方法，其特征在于，将药物与助熔剂分散在水溶液中，搅拌并高温熔融，加入表面活性剂，骤冷结晶得到球晶，并调节水溶液的ph值将助熔剂溶解，过滤得到所述药物微晶；

2.根据权利要求1所述的药物微晶水中制备方法，其特征在于，所述药物包括阿立哌唑。

3.根据权利要求1所述的药物微晶水中制备方法，其特征在于，所述助溶剂包括乙基香兰素和香兰素的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的药物微晶水中制备方法，其特征在于，所述药物与助熔剂的质量比为1∶(1-10)，所述药物与水溶液的质量比为1∶(80-200)。

5.根据权利要求1所述的药物微晶水中制备方法，其特征在于，所述高温熔融的温度高于所述助熔剂的熔点。

6.根据权利要求1所述的药物微晶水中制备方法，其特征在于，所述骤冷结晶的温度为1-10℃。

7.根据权利要求1所述的药物微晶水中制备方法，其特征在于，所述搅拌的搅拌速率为400-1500rpm。

8.根据权利要求1所述的药物微晶水中制备方法，其特征在于，所述表面活性剂的加入量为药物质量的1％-50％。

9.一种权利要求1-8任一项所述制备方法制备得到的药物微晶，其特征在于，所述药物微晶的粒径尺寸为0.1-20μm。

10.如权利要求9所述的药物微晶在制备微纳米晶混悬液长效肌肉注射制剂和微晶吸入剂中的应用。

技术总结本发明提出了一种药物微晶水中制备方法，属于药物化学技术领域。本发明将药物与助熔剂分散在水溶液中，搅拌并高温熔融，加入表面活性剂，骤冷结晶得到球晶，并调节水溶液的pH值将助熔剂溶解，过滤得到所述药物微晶，所述助熔剂的熔点低于100℃，能在水中熔融，且不溶或者微溶于水，但能溶到酸或碱溶液中。所述药物包括但不限于阿立哌唑，本发明在水中结晶制备药物微晶，无有机溶剂的使用，无高能量的输入，操作简单、高效、绿色可持续，并且本发明制备方法制备得到的微晶的晶体分散性很好，形状规则，几乎没有破损和粘连，粒径可精准调控。此方法为药物微晶的制备提供新的途径，也可用于其他材料微晶的制备。技术研发人员：张栩朝,房兰受保护的技术使用者：青岛科技大学技术研发日：技术公布日：2024/11/4