一种含酰胺键的香豆素类衍生物及其制备方法和应用

本发明涉及一种香豆素类衍生物，尤其是涉及一种含酰胺键的香豆素类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、香豆素类化合物是一类具有苯并α-吡喃酮内酯环结构天然有机化合物的总称，具有抗凝、抗菌、抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒和酶抑制等多种生物活性，广泛的应用于医药和农药领域。如抗菌类药物新生霉素和香豆霉素；抗炎类药物瑞香素等。但也面临着一些问题，如(1)溶解性仍有待提高，一定程度上影响了其生物利用度；(2)杂环修饰后的香豆素化合物的靶点多样，具体作用机制尚不完全明；(3)部分已报道活性分子具有手性，但其具体构型并未得到明确证明。白斑综合征病毒(whitespot syndromevirus,wssv)诱发的白斑综合征具有传播范围广、致死率高、死亡速度快等特点，多年来一直严重威胁着我国的对虾养殖安全。对虾感染wssv后体色泛红伴有空肠，对外界反应迟钝常静卧在水底，染病后期甲壳上带有白斑，一般在发病后3～14d内死亡率可达100％。

技术实现思路

1、本发明所要解决的技术问题是提供一种抗白斑综合症病毒效果优良，且合成过程简单、产率较高的含酰胺键的香豆素类衍生物及其制备方法和应用。

2、本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种含酰胺键的香豆素类衍生物，该香豆素类衍生物的结构如式1所示：

3、

4、上述含酰胺键的香豆素类衍生物的制备方法，包括以下步骤：

5、(1)通过间氨基苯酚与氯甲酸乙酯发生酰胺化反应制备3-羟基苯氨基甲酸乙酯；

6、(2)3-羟基苯氨基甲酸乙酯与乙酰乙酸乙酯发生酯化反应制得4-甲基-7-乙氧甲酰氨基香豆素；

7、(3)4-甲基-7-乙氧甲酰氨基香豆素与冰醋酸和浓硫酸混合物发生酯解反应制得4-甲基-7-氨基香豆素；

8、(4)由4-甲基-7-氨基香豆素与吡啶和乙酸酐发生酯化反应制得4-甲基-7-乙酰胺基香豆素。

9、进一步，步骤(1)中3-羟基苯氨基甲酸乙酯的制备具体如下：取101mmol氨基苯酚，104mmol nahco3置于圆底烧瓶中，再加入150ml乙酸乙酯和10ml蒸馏水溶解，缓慢滴加94mmol氯甲酸乙酯，滴加完成后，在20～25℃下搅拌1h，再加入50ml蒸馏水搅拌3h，萃取分离水层和有机层，有机层相继用水、1mol·l-1h2so4、饱和nacl溶液分别洗三次，再用蒸馏水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥后用旋转蒸发仪减压蒸干，得到3-羟基苯氨基甲酸乙酯。

10、进一步，步骤(2)中4-甲基-7-乙氧甲酰氨基香豆素的制备具体如下：取47mmol3-羟基苯氨基甲酸乙酯，70mmol乙酰乙酸乙酯混合后，置于圆底烧瓶中，缓缓滴入60ml70wt％h2so4溶液，在20～25℃下搅拌2h，反应完毕后，将反应物倒入300ml冰水混合物中，搅拌至沉淀完成，抽滤，沉淀用冰水洗3次，固体烘干得到4-甲基-7-乙氧甲酰氨基香豆素。

11、进一步，步骤(3)中4-甲基-7-氨基香豆素的制备具体如下：称取7.024g 4-甲基-7-乙氧甲酰氨基香豆素，加入到25g冰醋酸和25g浓硫酸的混合液中，加热回流6h，反应完成后，将反应物倒入200ml冰水混合物中，用50wt％的氢氧化钠溶液将ph调到8.5，静置过夜得到淡黄色沉淀物，抽滤，沉淀用冰水洗3次，固体烘干后得到4-甲基-7-氨基香豆素。

12、进一步，步骤(4)中4-甲基-7-乙酰胺基香豆素的具体如下：称取0.209g 4-甲基-7-氨基香豆素，置于圆底烧瓶中，加入20ml二氯甲烷、1ml吡啶、1ml乙酸酐，混合后搅拌12h，向反应液中补加20ml的二氯甲烷，混合完全后将反应物过滤，沉淀用二氯甲烷洗3次，放入烘箱烘干得到4-甲基-7-乙酰胺基香豆素。

13、上述含酰胺键的香豆素类衍生物在制备抑制和/或杀灭白斑综合症病毒药物中的应用。

14、与现有技术相比，本发明的优点在于：本发明一种含酰胺键的香豆素类衍生物及其制备方法和应用，含酰胺键的香豆素类衍生物为4-甲基-7-乙酰胺基香豆素，提供了一种化学合成的香豆素衍生物，该香豆素类衍生物抗病毒效果优良，且合成过程相对简单、收率高、易于转化。该香豆素类衍生物对白斑综合症病毒具有良好的杀灭活性，抗病毒效果优良，且合成过程相对简单、产率较高、易于转化，具有防治水产病毒病害的应用价值。

技术特征：

1.一种含酰胺键的香豆素类衍生物，其特征在于该香豆素类衍生物的结构如式1所示：

2.一种权利要求1所述的含酰胺键的香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的一种含酰胺键的香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(1)3-羟基苯氨基甲酸乙酯的制备具体如下：取101mmol氨基苯酚，104mmol nahco3置于圆底烧瓶中，再加入150ml乙酸乙酯和10ml蒸馏水溶解，缓慢滴加94mmol氯甲酸乙酯，滴加完成后，在20～25℃下搅拌1h，再加入50ml蒸馏水搅拌3h，萃取分离水层和有机层，有机层相继用水、1mol·l-1h2so4、饱和nacl溶液分别洗三次，再用蒸馏水洗一次，有机相用无水硫酸镁干燥后用旋转蒸发仪减压蒸干，得到3-羟基苯氨基甲酸乙酯。

4.根据权利要求2所述的一种含酰胺键的香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(2)中4-甲基-7-乙氧甲酰氨基香豆素的制备具体如下：取47mmol3-羟基苯氨基甲酸乙酯，70mmol乙酰乙酸乙酯混合后，置于圆底烧瓶中，缓缓滴入60ml 70wt％h2so4溶液，在20～25℃下搅拌2h，反应完毕后，将反应物倒入300ml冰水混合物中，搅拌至沉淀完成，抽滤，沉淀用冰水洗3次，固体烘干得到4-甲基-7-乙氧甲酰氨基香豆素。

5.根据权利要求2所述的一种含酰胺键的香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(3)中4-甲基-7-氨基香豆素的制备具体如下：称取7.024g 4-甲基-7-乙氧甲酰氨基香豆素，加入到25g冰醋酸和25g浓硫酸的混合液中，加热回流6h，反应完成后，将反应物倒入200ml冰水混合物中，用50wt％的氢氧化钠溶液将ph调到8.5，静置过夜得到淡黄色沉淀物，抽滤，沉淀用冰水洗3次，固体烘干后得到4-甲基-7-氨基香豆素。

6.根据权利要求2所述的一种含酰胺键的香豆素类衍生物的制备方法，其特征在于步骤(4)中4-甲基-7-乙酰胺基香豆素的具体如下：称取0.209g 4-甲基-7-氨基香豆素，置于圆底烧瓶中，加入20ml二氯甲烷、1ml吡啶、1ml乙酸酐，混合后搅拌12h，向反应液中补加20ml的二氯甲烷，混合完全后将反应物过滤，沉淀用二氯甲烷洗3次，放入烘箱烘干得到4-甲基-7-乙酰胺基香豆素。

7.一种权利要求1所述的含酰胺键的香豆素类衍生物在制备抑制和/或杀灭白斑综合症病毒药物中的应用。

技术总结本发明公开了一种含酰胺键的香豆素类衍生物及其制备方法和应用，特点是该香豆素类衍生物的具体化合物结构为4‑甲基‑7‑乙酰胺基香豆素，其制备方法步骤如下：1)通过间氨基苯酚与氯甲酸乙酯发生酰胺化反应制备3‑羟基苯氨基甲酸乙酯，2)3‑羟基苯氨基甲酸乙酯与乙酰乙酸乙酯发生酯化反应制得4‑甲基‑7‑乙氧甲酰氨基香豆素，3)4‑甲基‑7‑乙氧甲酰氨基香豆素与冰醋酸和浓硫酸混合物发生酯解反应制得4‑甲基‑7‑氨基香豆素，4)由4‑甲基‑7‑氨基香豆素与吡啶和乙酸酐发生酯化反应制得4‑甲基‑7‑乙酰胺基香豆素，优点是该化合物对白斑综合征病毒具有良好的抗病毒及杀灭作用，合成方法简单，转化率高。技术研发人员：刘镭,单立鹏,胡洋,张旭受保护的技术使用者：宁波大学技术研发日：技术公布日：2024/11/4