医药制剂的灭菌法和包装体的制作方法

本发明涉及医药制剂。

背景技术：

1、为了将作为医药的有效成分有用的化合物开发成医药品，医药品的有效性及安全性自不用说，还要求满足化合物在医药组合物中的稳定性、作为医药组合物的稳定性、防腐效果的担保等各种要件。其中，为了稳定地发挥医药的效果，确保化合物在医药组合物中的稳定性是极其重要的。

2、作为医药的有效成分有用的化合物存在下述情况：即使在固体状态下稳定，在水溶液等医药组合物的状态下也会变得不稳定，产生分解产物的生成或分解产物量的增加这样的问题。例如，有时化合物与医药品添加剂等中包含的水分反应而被分解，化合物在医药组合物中变得不稳定。另外，有时ph、热、湿气、光等各种物理因素对医药组合物的稳定性造成影响。因此，医药组合物相对于上述各种因素也稳定这一点是重要的。

3、另一方面，化合物的稳定性在实际制造医药组合物后才发现问题的情况也不少。因此，对于化合物的稳定化而言，通常不确立一般方法，而是找出适合该化合物的稳定化方法。

4、已知(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮(以下，有时也记为“afdx0250”)是(+)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮，具有以下所示的结构，对于青光眼、高眼压症及近视的眼疾病的治疗而言是有用的(专利文献1及专利文献2)。

5、[化学式1]

6、

7、然而，关于afdx0250或其盐在水性医药组合物中的稳定性，迄今并无报道。

8、现有技术文献

9、专利文献

10、专利文献1：国际公开第93/18772号册

11、专利文献2：国际公开第2022/030489号册

技术实现思路

1、发明所要解决的课题

2、本技术的发明人在含有afdx0250或其盐的水性医药组合物的开发阶段发现，在将afdx0250溶解而制备水性医药组合物时，afd x0250容易被水解，容易析出作为afdx0250的水解物的5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮。进而发现，在光的照射下afdx0250或其盐容易分解。虽然在以往的制剂中也能充分地抑制分解产物的生成，但在更进一步抑制这样的分解产物的情况下，与以往的制剂相比能带来制剂的品质的提高，实现有效性及安全性的进一步改善，对于医药制剂的开发而言是非常有意义的。

3、因此，本发明的课题在于提供afdx0250或其盐在水性医药组合物中的稳定性(例如，热稳定性及光稳定性)得到改善的医药制剂。

4、用于解决课题的手段

5、本技术的发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现，通过将包含afdx0250或其盐的水性医药组合物收纳于阻断波长210～380nm(尤其是216nm～310nm及372nm)的光线的包装体中，能够抑制由光曝露导致的afdx0250或其盐的分解，能够确保制剂稳定性。另外，本技术的发明人发现，通过将包含afdx0250或其盐的水性医药组合物收纳于塑料制容器(尤其是聚乙烯(pe)系树脂制容器、聚丙烯(pp)系树脂制容器及聚对苯二甲酸乙二醇酯(pet)系树脂制容器)中，可抑制afdx0250的水解物的生成。此外，本技术的发明人发现，通过对包含afdx0250或其盐的水性医药组合物的灭菌方法(尤其是过滤器过滤灭菌)进行选择，能够有效地抑制水性医药组合物中的水解物及来自afdx0250的类似物质的生成。本发明是基于这些见解而完成的。

6、具体而言，本发明提供以下发明。

7、[项1]医药制剂，其是包含(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的水性医药组合物被收纳于阻断波长210～380nm的光线的包装体中而得到的。

8、[项2]如项1所述的医药制剂，其中，包装体是波长210～380nm的光线的透光率或其平均值为20％以下的包装体。

9、[项3]如项1所述的医药制剂，其中，包装体是波长210～380nm的光线的透光率或其平均值为10％以下的包装体。

10、[项4]如项1～项3中任一项所述的医药制剂，其中，包装体包含1次包装体及2次包装体。

11、[项5]如项4所述的医药制剂，其中，1次包装体为塑料制容器。

12、[项6]如项5所述的医药制剂，其中，前述塑料制容器为聚乙烯系树脂制容器或聚对苯二甲酸乙二醇酯系树脂制容器。

13、[项7]如项1～项6中任一项所述的医药制剂，其中，前述水性医药组合物是经过滤器过滤灭菌的水性医药组合物。

14、[项8]医药制剂，其是包含(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的水性医药组合物被收纳于塑料制容器中而得到的。

15、[项9]如项8所述的医药制剂，其中，前述塑料制容器为聚乙烯系树脂制容器或聚对苯二甲酸乙二醇酯系树脂制容器。

16、[项10]如项8或项9所述的医药制剂，其中，前述水性医药组合物是经过滤器过滤灭菌的水性医药组合物。

17、[项11]医药制剂，其包含经过滤器过滤灭菌的水性医药组合物，所述水性医药组合物包含(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐。

18、[项12]如项1～项11中任一项所述的医药制剂，其为滴眼剂。

19、[项13]使水性医药组合物中的(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐稳定化的方法，其包括将包含(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的前述水性医药组合物收纳于阻断波长210～380nm的光线的包装体中的工序。

20、[项14]使水性医药组合物中的(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐稳定化的方法，其包括将包含(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的前述水性医药组合物收纳于塑料制容器中的工序。

21、[项15]使水性医药组合物中的(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐稳定化的方法，其包括对包含(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的前述水性医药组合物进行过滤器过滤灭菌的工序。

22、[项16]抑制(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的光分解的方法，其包括将包含(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的水性医药组合物收纳于阻断波长210～380nm的光线的包装体中的工序。

23、[项17]提高(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的热稳定性的方法，其包括将包含(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的水性医药组合物收纳于塑料制容器中的工序。

24、[项18]抑制水性医药组合物中的5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮的生成的方法，其包括将包含(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的前述水性医药组合物收纳于塑料制容器中的工序。

25、[项19]抑制水性医药组合物中的(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的类似物质的生成的方法，其包括对包含(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的前述水性医药组合物进行过滤器过滤灭菌的工序。

26、上述[项1]至[项19]的各构成可以任意选择2个以上进行组合。

27、发明效果

28、根据本发明，能够改善afdx0250或其盐在水性医药组合物中的热稳定性及光稳定性等稳定性。因此，不需要为了稳定化而将含有afdx0250或其盐的医药组合物制成非水制剂。

29、此外，就本发明的医药制剂而言，(r)-11-[2-[2-[(二乙基氨基)甲基]-1-哌啶基]乙酰基]-5,11-二氢-6h-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮杂-6-酮或其盐的含量稳定，因此，该制剂的保存稳定性及安全性优异，能够实现在长时间内的使用及保存。