一种顺-5-外型-2,3-二甲酰亚胺医药中间体的制备方法与流程

本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及顺-5-外型-2,3-二甲酰亚胺中间体的制备方法，属于药物有机合成领域。

背景技术：

1、顺-5-外型-2,3-二甲酰亚胺，其结构式如下式(i)所示，化学名称(3ar,4s,7r,7as)-4,7-亚甲基-1h-异吲哚-1,3(2h)-二酮，cas号14805-29-9分子式c9h11no2，分子量165.19，是治疗抑郁症的药物枸橼酸坦度螺酮、盐酸鲁拉西酮的关键中间体。

2、

3、由顺-5-外型-2,3-二甲酰亚胺合成枸橼酸坦度螺酮、盐酸鲁拉西酮时，由于中间体存在构型杂质，因此顺-5-外型-2,3-二甲酰亚胺的质量直接影响终端药品杂质含量。

4、现有技术中报道了多种顺-5-外型-2,3-二甲酰亚胺的合成方法：

5、文献(indian joumnal of chemical technology vol.5,march 1998,pp.74-80)报道，将降冰片烯二酸酐做原料，溶于甲苯中，加入wcl6/snme4作为催化剂，在190℃下进行构型翻转，产品构型转化率超过70％。该方法中甲苯沸点110℃，内温在190℃时为高压反应，不适合放大生产。

6、文献(chem.pharm.bull.,1995，43：2139-2151)报道的合成方法中，将化合物exo-降冰片烯二酸酐经钯炭催化氢化还原得到exo-降冰片烷二酸酐，再与氨水反应制得目标产品。该方法收率不高，且需要高温高压反应，也不适合放大生产。

7、cn102863437a公开了一种制备方法，是将化合物exo-降冰片烯二酸酐与氨水反应，制得化合物顺-外-二环[2.2.1]庚-5-烯-2,3-二甲酰亚胺，再经钯炭催化氢化还原制备得到产品。该工艺路线只是做了步骤上的先后顺序变化，依旧存在上述问题。

8、cn114685349a公开了一种制备方法：a)将式iv化合物、第一溶剂、金属还原剂和催化剂混合，进行加热反应，得到的反应液经过后处理，得到浓缩物；b)将所述浓缩物与水混合，得到的混合液进行降温析晶，得到产品。该反应用活泼金属还原双键制备产品，仅为还原步骤，对构型转化以及氨解并未提出工艺方案。

9、可见，现有技术中，从内型降冰片烯二酸酐做原料对的构型翻转，基本使用两个方案：

10、①将降冰片烯二酸酐置于其熔融温度(165℃)以上进行构型翻转。该方案转化效率低下，原因在于构型翻转化学原理为产品分解重组的过程，绝大部分是分子与分子之间过程。熔融状态下分解后的分子与分子之间碰撞概率较小，从而导致转化率低；

11、②将降冰片烯二酸酐置于乙酸乙酯、甲苯等非质子溶剂中，通常这些溶剂的沸点较低，要求升温至190℃以上，均需要使用压力容器进行高压反应。放大反应高温高压风险大，不利于放大生产。

12、同上，现有技术使用氨水进行氨解，氨水氨解条件大都在高温下进行，温度远超氨水和溶剂体系沸点，安全风险极高。

13、因此，对于工业化制备顺-5-外型-2,3-二甲酰亚胺这一医药中间体，本领域亟需解决上述几个问题。

技术实现思路

1、本发明提供一种式(i)化合物的制备方法，包括如下步骤：

2、

3、其中，式(iv)化合物经反应得到式(iii)化合物，所述反应采用的溶剂选自高沸点溶剂；

4、在一些实施方案中，所述高沸点溶剂选自二价酸酯、环丁砜、二苯醚中的一种或多种；

5、在一些实施方案中，所述高沸点溶剂与式(iv)化合物的投料重量比为1.5-3:1；

6、在一些实施方案中，由式(iv)制备式(iii)的反应在170-300℃的反应温度下进行，优选在180-260℃的反应温度下进行；

7、式(iii)化合物的制备中，其还包括反应完毕进行后处理的步骤，所述后处理步骤包括降温、析晶、离心过滤、干燥；在一些实施方案中，所述降温为降至20-25℃；在一些实施方案中，所述降温为搅拌下降温；在一些实施方案中，所述降温为转速50-60r/min搅拌下降温；在一些实施方案中，所述离心过滤为在1200r/min离心速度下离心过滤；在一些实施方案中，离心后的母液补加一定量起始原料式(iv)化合物后可在下批次式(iii)生产中重复使用；

8、其中，式(iii)化合物与h2反应得到式(ii)化合物，所述反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自钯碳、铂碳、钌碳中的一种或多种；

9、在一些实施方案中，所述催化剂选自5％钯碳，其用量为式(iii)化合物质量的2-8％；

10、由式(iii)制备式(ii)的一些实施方案中，反应溶剂为醋酸；在一些实施方案中，加氢时h2的压力为0.02mpa-0.03mpa；在一些实施方案中，加氢反应的温度为45±5℃；

11、其中，式(ii)化合物经反应得到式(i)化合物，所述反应在有机酸铵盐存在的条件下进行，所述有机酸铵盐选自甲酸铵、醋酸铵中的至少一种；

12、在一些实施方案中，所述有机酸铵盐与式(ii)化合物的重量比为1.4-2:1；

13、在一些实施方案中，所述有机酸铵盐为醋酸铵，醋酸铵与式(ii)化合物的重量比为1.8-1.9:1；

14、在一些实施方案中，所述有机酸铵盐为甲酸铵，甲酸铵与式(ii)化合物的重量比为1.47-1.5:1；

15、由式(ii)制备式(i)的一些实施方案中，反应温度为110±5℃；

16、由式(ii)制备式(i)的步骤中，其包括反应完毕将反应液加入纯化水中析出结晶的步骤，所述纯化水与式(ii)化合物的重量比为8-10:1；

17、在由式(ii)制备式(i)的一些实施方案中，前一步骤的氢化反应液不经纯化直接进行本步骤的胺化反应：氢化反应液中按与式(ii)化合物体积-重量(l/kg或ml/g)比3-5:1加入相应体积的醋酸进行稀释，然后再加入有机酸铵盐进行胺化反应。

18、本发明工业化制备顺-5-外型-2,3-二甲酰亚胺医药中间体新工艺，具有以下优点：

19、1)本发明采用市售大宗产品降冰片烯二酸酐作为原料，经1)构型翻转，2)钯碳催化氢化，3)氨解三步制备得到顺-5-外型-2,3-二甲酰亚胺，反应条件温和、操作简便，产品收率高，适宜于大规模工业化生产；

20、2)本发明使用高沸点溶剂(如：二甲酸酯(dbe)、环丁砜、二苯醚)作为反应溶剂，其沸点高于转化所需温度，反应过程中体系尚未进入沸腾状态，反应体系较高温高压体系安全风险大大降低，同时转化后的母液(为未转化的原料和溶剂)可重复使用，不存在溶剂回收和环境污染问题。

21、3)本发明利用氢化体系溶剂加入有机酸铵做氨解反应，避免高压，同时反应完成之后产品在水中析出，纯度99.5％以上，操作简便，产品收率高、纯度高。

1.一种式(i)化合物的制备方法，包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的制备方法，其中式(iv)化合物经反应得到式(iii)化合物，所述反应采用的溶剂选自高沸点溶剂。

3.如权利要求2所述的制备方法，所述高沸点溶剂选自二价酸酯、环丁砜、二苯醚中的一种或多种。

4.如权利要求2或3所述的制备方法，所述高沸点溶剂与式(iv)化合物的投料重量比为1.5-3:1。

5.如权利要求2-4中任一项所述的制备方法，其包括反应完毕进行后处理的步骤，所述后处理步骤包括反应液降温、析晶、离心过滤、干燥。

6.如权利要求1所述的制备方法，其中式(iii)化合物与h2反应得到式(ii)化合物，所述反应在催化剂存在的条件下进行，所述催化剂选自钯碳、铂碳、钌碳中的一种或多种。

7.如权利要求6所述的制备方法，所述催化剂为5％钯碳，其用量为式(iii)化合物质量的2-8％。

8.如权利要求1所述的制备方法，其中式(ii)化合物经反应得到式(i)化合物，所述反应在有机酸铵盐存在的条件下进行，所述有机酸铵盐选自甲酸铵、醋酸铵中的至少一种；所述有机酸铵盐与式(ii)化合物的重量比为1.4-2:1。

9.如权利要求8所述的制备方法，所述有机酸铵盐为醋酸铵，所述醋酸铵与式(ii)化合物的重量比为1.8-1.9:1。

10.如权利要求8所述的制备方法，所述有机酸铵盐为甲酸铵，所述甲酸铵与式(ii)化合物的重量比为1.47-1.5:1。