类固醇类化合物及其抗体偶联物的制作方法

发明领域本发明提供了类固醇类化合物，其蛋白质(例如抗体)偶联物，以及用于治疗疾病、病症和病况的方法，包括施用所述类固醇类化合物和偶联物。

背景技术：

0、发明背景

1、抗体-药物偶联物(adc)是与生物活性小分子药物共价连接的抗体，因此可将抗体的靶向特异性与小分子药物的作用模式和效力相结合。adc的治疗作用已在癌症治疗中得到验证，并且是研究的主要持续焦点。(bentruximab vedotin)和(ado-曲妥珠单抗emtansine偶联物(ado-trastuzumab emtansine))均是经批准用于治疗某些癌症类型的adc，目前还有其他几种adc正在临床开发中。

2、糖皮质激素(gc)是与糖皮质激素受体(gr)结合的小分子类固醇类化合物，并且用于抗炎和免疫抑制疗法。然而，由于糖皮质激素受体在许多细胞类型中普遍表达，糖皮质激素治疗受到大多数器官系统毒性的影响。因此，需要新的糖皮质激素以及使糖皮质激素给药引起的副作用(特别是那些由非靶细胞中的糖皮质激素受体激活引起的副作用)最小化的新疗法。本发明提供了对上述需求以及本发明所涉及的领域中的其他未满足需求的解决方案。本技术实现要素：包括含有糖皮质激素有效负载的抗体-药物偶联物。

3、发明摘要

4、本发明提供了可用于治疗各种疾病、病症或病况的化合物和方法。

5、第一方面涉及式(iii)所示化合物：

6、

7、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或衍生物，其中：

8、r4是烷基、芳基、芳基烷基、或含n的杂环烷基；

9、两个rx均为h；和sp是-c(o)-c1-c10-亚烷基-c(o)-，-c(o)-n(c1-6烷基)-c1-c10-亚烷基-x1-、其中x1与式(iii)中的l连接，-c(o)-n(h)-(c1-c10-亚烷基)-s-、其中s与式(iii)中的l连接，-c(o)-n(c1-6烷基)-(c1-c10-亚烷基)-s-、其中s与式(iii)中的l连接，其中右手边的附接点(即n处)与式(iii)中的l连接，-ch2-nh-、其中所述n与式(iii)中的l连接，

10、其中所述n与式(iii)中的l连接和其中ar是任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基，-(c1-c10-亚烷基)-nr50c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50a-、其中nr50a与式(iii)中的l连接，-c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50a-、其中nr50a与式(iii)中的l连接和其中各c1-c10-亚烷基独立任选地被一个或多个羟基取代，-c(o)-n(r5)-c1-c10-亚烷基-c(o)nh-x2-、其中x2与式(iii)中的l

11、连接，或其中x4与式(iii)中的l连接；或

12、两个rx均为f；和sp是-c(o)-c1-c10-亚烷基-c(o)-，-c(o)-n(c1-6烷基)-c1-c10-亚烷基-x1b-、其中x1b与

13、式(iii)中的l连接，-c(o)-n(h)-(c1-c10-亚烷基)-x1b-、其中x1b与式(iii)中的l连接，

14、其中右手边的附接点(即n处)与式(iii)中的l连接，-ch2-nh-、其中所述n与式(iii)中的l连接，其中所述n与式(iii)中的l连接和其中ar是任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基，-(c1-c10-亚烷基)-nr50c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50a-、其中nr50a与式(iii)中的l连接，-c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50a-、其中nr50a与式(iii)中的l连接和其中各c1-c10-亚烷基独立任选地被一个或多个羟基取代，-c(o)-n(r5)-(c1-c10-亚烷基)-c(o)nh-x2-、其

15、中x2与式(iii)中的l连接，或其中x4与式(iii)中的l连接；和x1是-n(c1-6烷基)-；

16、x1b是-s-、-nh-、或-n(c1-6烷基)-；

17、x2是-nh-；

18、x3是-ch2-，x3是-ch2-o-(c1-c10-亚烷基)-c(o)-、其中所述c(o)与x4连接，或x3是-c(o)-；

19、x4是-o-；

20、r5是h、-oh、-och3、或c1-6烷基；

21、r50和r50a分别独立地为h或c1-c6-烷基；

22、rd、re和rf分别独立地为-h、-oh、羟基烷基、烷氧基羰基、-c(o)oh、或-ch2org，其中各rg分别独

23、立地为-ch2c(o)oh或-ch2c(o)o(烷基)；和

24、m是0或1；

25、z是选自1-30(包括1和30)的整数；

26、l是连接体；和

27、ba是结合剂。

28、第二方面涉及式(i)所示化合物：

29、

30、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或衍生物，

31、其中：

32、r4是烷基、芳基、芳基烷基、或含n的杂环烷基；

33、a)两个rx均为h；和

34、r3是-c(o)rz；-(c1-c10-亚烷基)-nr50c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50ar50b；-ch2nh2；或

35、rz是-c4-10-亚烷基-c(o)oh；-(c1-c10-亚烷基)-nr50c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50ar50b，其中各c1-c10-亚烷基独立任选地被一个或多个羟基取代；其中ar是任选取代的芳基或杂芳基；

36、或nr15r15a；

37、r15是h或c1-c6烷基，和r15a是-(c1-c10-亚烷基)-sh或-(c1-6-亚烷基)-c(o)nhnh2；

38、b)两个rx均为f；和

39、r3是-c(o)rz；-(c1-c10-亚烷基)-nr50c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50ar50b；-ch2nh2；或

40、rz是-c4-10-亚烷基-c(o)oh；-(c1-c10-亚烷基)-nr50c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50ar50b，其中各c1-c10-亚烷基独立任选地被一个或多个羟基取代；其中ar是任选取代的芳基或杂芳基；

41、或nr16r16a；

42、r16是h或c1-c6烷基，和r16a是-(c1-c10-亚烷基)-sh、-(c1-c10-亚烷基)-nh2、-(c1-c10-亚烷基)-nh(c1-6烷基)、或-(c1-6-亚烷基)-c(o)nhnh2；和

43、各r50、r50a和r50b分别独立地为h或c1-c6-烷基；

44、rc、rd、re和rf中的一个是-ch2org，而其他分别独立地为-h、-oh、羟基烷基、-c(o)oh、或-ch2org，

45、其中各rg分别独立地为-(c1-6-亚烷基)-c(o)oh或-(c1-6-亚烷基)-c(o)o(烷基)；或rc、rd、re和rf中

46、的一个是羟基烷基，而其他均为-h；和

47、m是0或1。

48、第三方面涉及式(ii)所示化合物：

49、

50、或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或衍生物，其中：

51、r4是烷基、芳基、芳基烷基、或含n的杂环烷基；

52、两个rx均为h；和sp是-c(o)-c1-c10-亚烷基-c(o)-，-c(o)-n(c1-6烷基)-c1-c10-亚烷基-x1-、其中x1与式(ii)中的(l3)0-1连接，-c(o)-n(h)-(c1-c10-亚烷基)-s-、其中s与式(ii)中的(l3)0-1连接，-c(o)-n(c1-6烷基)-(c1-c10-亚烷基)-s-、其中s与式(ii)中的(l3)0-1连接，其中右手边的附接点(即n处)与式(ii)中的(l3)0-1连接，-ch2-nh-、其中所述n与式(ii)中的(l3)0-1连接，

53、其中所述n与式(ii)中的(l3)0-1连接和其中ar是任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基，-(c1-c10-亚烷基)-nr50c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50a-、其中nr50a与式(ii)中的(l3)0-1连接，-c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50a-、其中nr50a与式(ii)中的(l3)0-1连接和其中各c1-c10-亚烷基独立任选地被一个或多个羟基取代，-c(o)-n(r5)-c1-c10-亚烷基-c(o)nh-x2-、其中x2与式(ii)中的(l3)0-1

54、连接，或其中x4与式(ii)中的l3连接；或

55、两个rx均为f；和sp是-c(o)-c1-c10-亚烷基-c(o)-，-c(o)-n(c1-6烷基)-c1-c10-亚烷基-x1b-、其中x1b与

56、式(ii)中的(l3)0-1连接，-c(o)-n(h)-(c1-c10-亚烷基)-x1b-、其中x1b与式(ii)中的(l3)0-1连接，

57、其中右手边的附接点(即n处)与式(ii)中的(l3)0-1连接，-ch2-nh-、其中所述

58、n与式(ii)中的(l3)0-1连接，其中所述n与式(ii)中的(l3)0-1连接和其中ar是任选取代的亚芳基或任选取代的亚杂芳基，-(c1-c10-亚烷基)-nr50c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50a-、其中

59、nr50a与式(ii)中的(l3)0-1连接，-c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50c(o)-(c1-c10-亚烷基)-nr50a-、其中nr50a与式(ii)中的(l3)0-1连接和其中各c1-c10-亚烷基独立任选地被一个或多个羟基取代，

60、-c(o)-n(r5)-(c1-c10-亚烷基)-c(o)nh-x2-、其中x2与式(ii)中的(l3)0-1连接，或

61、其中x4与式(ii)中的(l3)0-1连接；和

62、x1是-n(c1-6烷基)-；

63、x1b是-s-、-nh-、或-n(c1-6烷基)-；

64、x2是-nh-；

65、x3是-ch2-，x3是-ch2-o-(c1-c10-亚烷基)-c(o)-、其中所述c(o)与x4连接，或x3是-c(o)-；

66、x4是-o-；

67、r5是h、-oh、-och3、或c1-6烷基；

68、r50和r50a分别独立地为h或c1-c6-烷基；

69、rd、re和rf分别独立地为-h、-oh、羟基烷基、烷氧基羰基、-c(o)oh、或-ch2org，其中各rg分别独

70、立地为-ch2c(o)oh或-ch2c(o)o(烷基)；和

71、m是0或1；

72、rg是活性基团；

73、l2是连接用连接体；和

74、l3当存在时，是自分解连接体(self-immolative linker)。

75、另一方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含式(i)、式i-p、式i-p-1、式(iii-p)、式iii-p-1、式(3000)、或式(iii)所示化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂、和/或辅料。

76、另一方面涉及用于治疗各种疾病、病症或病况的方法，其包含施用式i、式i-p、式i-p-1、式(iii-p)、式iii-p-1、式(3000)、或式(iii)所示化合物，或施用包含式i、式i-p、式i-p-1、式(iii-p)、式iii-p-1、式(3000)、或式(iii)所示化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂、和/或辅料的药物组合物。

技术实现思路