包含SOS1抑制剂和MEK抑制剂的组合疗法的制作方法

本发明涉及可以用于治疗癌症的组合疗法。具体地，本发明涉及son ofsevenless同源物1(sos1)抑制剂与丝裂原活化蛋白激酶激酶(mek)抑制剂的治疗有效组合、包含该抑制剂的药物组合物、包括该组合物的试剂盒，以及它们的使用方法。

背景技术：

1、sos1抑制剂

2、ras家族包括v-ki-ras2 kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(kras)、神经母细胞瘤ras病毒癌基因同源物(nras)和哈维鼠肉瘤病毒癌基因(hras)，并且在包括癌症在内的正常状态和改变状态下严格调节细胞分裂、生长和功能(参见例如，simanshu等人，《细胞(cell)》，2017年，170(1)：第17-33页；matikas等人，《血液学和肿瘤学评论(crit revoncol-hemol)》，2017年，110：第1-12页)。ras蛋白被包含受体酪氨酸激酶(rtk)的上游信号激活，并将信号转导到几个下游信号通路，例如丝裂原活化蛋白激酶(mapk)/细胞外信号调节激酶(erk)通路。由于ras基因或ras通路中其它基因的突变或改变，在癌症中经常观察到ras信号的过度激活。研究抑制ras和ras信号传导的策略，预计将有助于治疗癌症和ras调节的疾病状态。

3、ras蛋白是鸟苷三磷酸酶(gtp酶)，在非活性鸟苷二磷酸(gdp)结合态和活性鸟苷三磷酸(gtp)结合态之间循环。ras蛋白表现出内在的gtp水解和核苷酸交换，这通过外在gtp酶激活蛋白(gap)和鸟嘌呤交换因子(gef)进一步增强。son of sevenless同源物1(sos1)是介导gdp交换为gtp，从而激活ras蛋白的gef。这种通过gap和gef的调节是在正常条件下紧密调节激活和失活的机制。在癌症中经常观察到所有三种ras蛋白中几个残基的突变，这些突变导致ras主要保持激活状态(sanchez-vega等人，《细胞(cell)》，2018年，173：第321-337页；li等人，《自然评论-癌症(nature reviews cancer)》，2018年，18：第767-777页)。第12和13位密码子处的突变破坏了gtp水解和ras蛋白质组的交换率。最近的生化分析证明，这些突变的蛋白质仍然需要核苷酸循环以便基于它们固有的gtp酶活性而激活，并且可能表现出对外源性gap和gef的部分敏感性。因此，突变型ras蛋白对上游因子诸如sos1 gef的抑制是敏感的(hillig，2019年；patricelli，2016年；lito，2016年；nichols，2018年)。

4、已在哺乳动物细胞中确定的三个主要ras-gef家族是sos、ras-grf和ras-grp(rojas，2011)。ras-grf和ras-grp分别在中枢神经系统细胞和造血细胞中表达，而sos家族广泛表达，并负责rtk信号转导。sos家族包括sos1和sos2，这些蛋白具有大致70％的序列一致性。由于sos2的快速降解，sos1似乎比sos2更为活跃。小鼠sos2基因敲除是可行的，而sos1基因敲除是胚胎致死的。使用他莫昔芬诱导的sos1基因敲除小鼠模型来研究sos1和sos2在成年小鼠中的作用，并证明sos1基因敲除是可行的，但sos1/2双基因敲除是不可行的(baltanas，2013)，这表明功能冗余，选择性抑制sos1可能有足够的治疗指标来治疗sos1-ras激活的疾病。

5、sos蛋白通过与生长因子受体结合蛋白2(grb2)的相互作用而被补充到磷酸化rtk。向质膜的补充使sos与ras非常接近，并支持sos介导的ras激活。sos蛋白通过促进核苷酸交换的催化结合位点以及通过增加sos催化功能的结合gtp结合的ras家族蛋白的变构位点与ras结合(freedman等人，《美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci,usa)》，2006年，103(45)：第16692-16697页)。与变构位点的结合减轻了催化位点的空间闭塞，因此是催化位点的完全激活所必需的。由于关键结构域在激活状态下的相互作用增强，在与变构位点相互作用后，活性构象在催化位点的保留保持在隔离状态。在努南综合征和几种癌症中发现sos1突变，包含肺腺癌、胚胎性横纹肌肉瘤、塞尔托利氏细胞睾丸肿瘤和皮肤颗粒细胞瘤(参见denayer,e.等人，《基因染色体与癌症(genes-chromes-cancer)》，2010年，49(3)：第242-252页)。

6、gtp酶激活蛋白(gap)是刺激ras家族成员低内在gtp酶活性的蛋白，因此将活性gtp结合的ras蛋白转化为非活性的gdp结合的ras蛋白(例如，参见simanshu,d.k.，《细胞(cell)》，2017年，《人类疾病中的ras蛋白及其调节因子(ras proteins and theirregulators in human disease)》)。虽然在癌症中会发生磷酸酶ptpn11(shp2)和gef sos1的激活性改变，但gap神经纤维瘤蛋白1(nf-1)中的失活突变和功能丧失性改变也会发生，从而导致sos1活性不受抑制，并且通过ras蛋白的通路下游的活性升高。

7、mek抑制剂

8、丝裂原活化蛋白激酶(mapk)信号传导途径参与调节各种细胞活性，包括但不限于细胞增殖、存活、分化和运动性。经典的mapk途径由ras(在所有动物细胞系和器官中表达的相关蛋白家族)，raf(与逆转录病毒致癌基因相关的三种丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶的家族)，mek(丝裂原活化蛋白激酶激酶)和erk(细胞外信号调节激酶)组成，其通过细胞质信号传导将在细胞表面受体处产生的增殖信号顺序传递到细胞核中。

9、mek抑制剂靶向ras/raf/mek/erk信号传导途径，从而抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡。

10、mapk途径是癌症中最常见突变的致癌途径之一，经常观察到该途径的失调，并且其在数种癌症(包括黑素瘤、胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌和乳腺癌)的致癌作用和维持中起重要作用。(例如，neuzillet等人，(2014)《药理学与治疗学(pharmacology&therapeutics)》141:160-171)。

11、已经开发了几种表现出抗mek活性的抑制剂，并且这些抑制剂中的许多正在或已经在人类临床试验中进行研究。适用于所提供的组合物和方法的mek抑制剂的示例包括但不限于司美替尼、6-(4-溴-2-氯苯氨基)-7-氟-n-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺；azd8330，2-(2-氟-4-碘苯胺基)-n-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代吡啶-3-甲酰胺；pd0325901，n-[(2r)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺；pd318088，5-溴-n-(2,3-二羟基丙氧基)-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)苯甲酰胺；瑞法替尼，n-[3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-6-甲氧基苯基]-1-[(2s)-2,3-二羟基丙基]环丙烷-1-磺酰胺；贝美替尼，6-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-氟-n-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺；ro4987655，3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯胺基)-n-(2-羟基乙氧基)-5-[(3-氧代恶嗪-2-基)甲基]苯甲酰胺；ro5126766(vs-6766)，3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰基氨基)吡啶-4-基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧代苯并吡喃-2-酮；wx-554，hl-085；clnq-03；g-573，7-氟-3-(2-氟-4-碘苯胺基)-n-[(2s)-2-羟基丙氧基]呋喃并[3,2-c]吡啶-2-甲酰胺；pd184161，5-溴-2-(2-氯-4-碘苯胺基)-n-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺；ro5068760，(2s,3s)-2-[(4r)-4-[4-[(2r)-2,3-二羟基丙氧基]苯基]-2,5-二氧代咪唑烷-1-基]-n-(2-氟-4-碘苯基)-3-苯基丁酰胺；sl327，(z)-3-氨基-3-(4-氨基苯基)硫烷基-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯腈；mek162(arry-162)，5-((4-溴-2-氟苯基)氨基)-4-氟-n-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺；tak-733，(r)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3h,8h)-二酮；gdc-0623，5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-n-(2-羟基乙氧基)咪唑并[1,5-a]吡啶-6-甲酰胺；u0126，(2e,3e)-2-(氨基((2-氨基苯基)硫代)亚甲基)-3-(氨基((3-氨基苯基)硫代)亚甲基)丁二腈；曲美替尼，n-(3-(3-环丙基-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2h)-基)苯基)乙酰胺；bi-847325，(e)-3-(3-(((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-基)-n-乙基丙炔酰胺；匹马赛替尼，(s)-n-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺；bix02189，(z)-3-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-n,n-二甲基-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺；考比替尼，(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)苯基)(3-羟基-3-(哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮；pd-98059，2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-4h-苯并吡喃-4-酮；aps-2-79，6,7-二甲氧基-n-(2-甲基-4-苯氧基苯基)喹唑啉-4-胺；pd 198306，n-(环丙基甲氧基)-3,4,5-三氟-2-(4-碘-2-甲基苄基)苯甲酰胺；ci-1040，2-(2-氯-4-碘苄基)-n-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟苯甲酰胺；sl327，(z)-3-氨基-3-((4-氨基苯基)硫代)-2-(2-(三氟甲基)苯基)丙烯腈；以及bix02188，(z)-3-(((3-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)(苯基)亚甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺。

12、这些mek抑制剂的结构可见于例如cheng等人，mek抑制剂的发展现状(currentdevelopment status of mek inhibitors)，《分子(molecules)》，2017年，22,1551，以及美国专利10,370,374和10,323,035，以及美国专利申请公布号20190144382、20180370948、20180296533、20180147192、20180118715、20170231963、20170183348、20170183333、20170166523、20170101408、20170096388、20160331753、20160168103、20160168102、20160136150、20160108041、20150141399、20150133424、20150051209、20140378466、20140275527、20140135519、20140128442、20140080804、20130150573、20130018075、20120238599、20120208859、20120107307、20120022076、20110288092、20110263558、20110190257、20110183981、20110172191、20110158971、20110124622、20110112152、20110060049、20110021558、20100331334、20100267710、20100261718、20100261717、20100260714、20100256149、20100249096、20100197676、20100179124、20100063053、20090291961、20090264411、20090233915、20090215834、20090209542、20090156576、20090149437、20090143579、20090143389、20090131435、20090082457、20090030058、20080306063、20080280957、20080255133、20080177082、20080171778、20080166359、20080058340、20070299063、20070293544、20070287737、20070287709、20070244164、20070238710、20070213367、20070172843、20070112038、20070105859、20060211073、20060194802、20060189808、20060189668、20060189649、20060154990、20060106225、20060089382、20060052608、20050256123、20050250782和20050153942，其内容据此全文以引用方式并入。

13、适合于所提供的组合物和方法的mek抑制剂中的一种mek抑制剂是具有以下结构的vs-6766：

14、

15、3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰基氨基)吡啶-4-基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧代苯并吡喃-2-酮

16、用于制造mek抑制剂或其药学上可接受的盐或药物组合物的方法为所属领域的技术人员所熟知，并且mek抑制剂可以以适用于研究或人类用途两者的形式获自广泛多种的商业供应商。另外，用于本文公开的组合物和方法中的合适的mek抑制剂和用于制备此类抑制剂的方法公开于美国专利申请公布号：20190144382、20180370948、20180296533、20180147192、20180118715、20170231963、20170183348、20170183333、20170166523、20170101408、20170096388、20160331753、20160168103、20160168102、20160136150、20160108041、20150141399、20150133424、20150051209、20140378466、20140275527、20140135519、20140128442、20140080804、20130150573、20130018075、20120238599、20120208859、20120107307、20120022076、20110288092、20110263558、20110190257、20110183981、20110172191、20110158971、20110124622、20110112152、20110060049、20110021558、20100331334、20100267710、20100261718、20100261717、20100260714、20100256149、20100249096、20100197676、20100179124、20100063053、20090291961、20090264411、20090233915、20090215834、20090209542、20090156576、20090149437、20090143579、20090143389、20090131435、20090082457、20090030058、20080306063、20080280957、20080255133、20080177082、20080171778、20080166359、20080058340、20070299063、20070293544、20070287737、20070287709、20070244164、20070238710、20070213367、20070172843、20070112038、20070105859、20060211073、20060194802、20060189808、20060189668、20060189649、20060154990、20060106225、20060089382、20060052608、20050256123、20050250782和20050153942。

技术实现思路

1、在一个方面，本发明的组合疗法协同地增加sos1抑制剂的效力，引起本文所公开的sos1抑制剂的功效改善。在另一个方面，相比于本文所公开的sos1抑制剂作为单一药剂进行的治疗，本发明的组合疗法向患者提供经改善的临床益处。

2、因此，在本发明的一个方面，提供了sos1抑制剂的治疗有效组合，诸如wo2021/127429、wo2021/173524、wo2022/026465、美国临时专利申请63/213,112(以及对应的国家申请和国际申请以及专利公布)中描述的那些，以及如本文更详细描述的那些，例如：

3、

4、(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈，

5、

6、3-((r)-1-((7-((s)-六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1h)-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈，

7、

8、(r)-3-(1-((7-(3-(二甲氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈，

9、

10、(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈，

11、

12、(r)-3-(1-((7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈，

13、

14、(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈，

15、

16、3-((r)-1-((7-((s)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈，

17、

18、(r)-3-(1-((6-氟-4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)酞嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈，

19、或其药学上可接受的盐，

20、和mek抑制剂化合物，诸如vs-6766、贝美替尼、考比替尼、司美替尼、曲美替尼、pd-325901、ci-1040、tak733，以及其他小分子和大分子mek抑制剂，或其药学上可接受的盐。

21、在本发明的另一个方面，提供了治疗有效组合，包含：sos1抑制剂(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈或其药学上可接受的盐；和mek抑制剂，其选自vs-6766、贝美替尼、考比替尼、司美替尼、曲美替尼、pd-325901、ci-1040、ci-1040和tak733，以及其他小分子和大分子mek抑制剂，或其药学上可接受的盐。

22、在本发明的另一个方面，提供了用于所述方法的药物组合物，其包含：治疗有效量的组合，该组合包含sos1抑制剂(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈或其药学上可接受的盐与mek抑制剂化合物vs-6766或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。

23、在本发明的另一个方面，提供了用于所述方法的药物组合物，其包含：治疗有效量的组合，该组合包含sos1抑制剂(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈或其药学上可接受的盐与mek抑制剂化合物贝美替尼或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。

24、在本发明的另一个方面，提供了用于所述方法的药物组合物，其包含：治疗有效量的组合，该组合包含sos1抑制剂(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈或其药学上可接受的盐与mek抑制剂化合物考比替尼或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。

25、在本发明的另一个方面，提供了用于所述方法的药物组合物，其包含：治疗有效量的组合，该组合包含sos1抑制剂(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈或其药学上可接受的盐与mek抑制剂化合物司美替尼或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。

26、在本发明的另一个方面，提供了用于所述方法的药物组合物，其包含：治疗有效量的组合，该组合包含sos1抑制剂(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈或其药学上可接受的盐与mek抑制剂化合物曲美替尼或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。

27、在本发明的另一个方面，提供了用于所述方法的药物组合物，其包含：治疗有效量的组合，该组合包含sos1抑制剂(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈或其药学上可接受的盐与mek抑制剂化合物pd-325901或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的赋形剂。

28、在本发明的一个方面，本文提供治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：sos1抑制剂，诸如(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈、3-((r)-1-((7-((s)-六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1h)-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈、(r)-3-(1-((7-(3-(二甲氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈、(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈、(r)-3-(1-((7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈、(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈、3-((r)-1-((7-((s)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈或(r)-3-(1-((6-氟-4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)酞嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈；和mek抑制剂，其选自vs-6766、贝美替尼、考比替尼、司美替尼、曲美替尼、pd-325901、ci-1040、tak733，以及其他小分子和大分子mek抑制剂，或者其药学上可接受的盐或药物组合物。

29、在本发明的一个方面，本文提供治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：sos1抑制剂(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈，或者其药学上可接受的盐或药物组合物；和mek抑制剂vs-6766，或者其药学上可接受的盐或药物组合物。

30、在本发明的一个方面，本文提供治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：sos1抑制剂(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈，或者其药学上可接受的盐或药物组合物；和mek抑制剂贝美替尼，或者其药学上可接受的盐或药物组合物。

31、在本发明的一个方面，本文提供治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：sos1抑制剂(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈，或者其药学上可接受的盐或药物组合物；和mek抑制剂考比替尼，或者其药学上可接受的盐或药物组合物。

32、在本发明的一个方面，本文提供治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：sos1抑制剂(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈，或者其药学上可接受的盐或药物组合物；和mek抑制剂司美替尼，或者其药学上可接受的盐或药物组合物。

33、在本发明的一个方面，本文提供治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：sos1抑制剂(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈，或者其药学上可接受的盐或药物组合物；和mek抑制剂曲美替尼，或者其药学上可接受的盐或药物组合物。

34、在本发明的一个方面，本文提供治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：sos1抑制剂(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈，或者其药学上可接受的盐或药物组合物；和mek抑制剂pd-325901，或者其药学上可接受的盐或药物组合物。

35、在一个实施方案中，所述癌症是sos1相关癌症。

36、在一个实施方案中，sos1相关癌症是脑癌，例如胶质母细胞瘤。在一个实施方案中，sos1相关癌症是肺癌，例如原发性肺腺癌。在一个实施方案中，sos1相关癌症是肺癌，例如原发性肺腺癌。在一个实施方案中，sos1相关癌症是白血病，例如急性髓系白血病。

37、在本发明的一些方面，mek抑制剂和sos1抑制剂是所提供的组合物和方法中仅有的活性剂。

38、适用于所提供的组合物和方法的sos1抑制剂的示例包括但不限于(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈、3-((r)-1-((7-((s)-六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1h)-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈、(r)-3-(1-((7-(3-(二甲氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈、(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈、(r)-3-(1-((7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈、(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈、3-((r)-1-((7-((s)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈和(r)-3-(1-((6-氟-4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)酞嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈，及其药学上可接受的盐。在又一个方面，本发明提供用于增加癌细胞对sos1抑制剂或mek抑制剂的敏感性的方法，包括使癌细胞与治疗有效量的组合接触，该组合包含：mek抑制剂化合物，诸如vs-6766、贝美替尼、考比替尼、司美替尼、曲美替尼、pd-325901、ci-1040和tak733以及其他小分子和大分子mek抑制剂，或者其药学上可接受的盐或药物组合物；以及sos1抑制剂或者其药学上可接受的盐或药物组合物，包括本文所述的sos1抑制剂诸如(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈、3-((r)-1-((7-((s)-六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1h)-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈、(r)-3-(1-((7-(3-(二甲氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈、(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈、(r)-3-(1-((7-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈、(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈、3-((r)-1-((7-((s)-3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲基吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈和(r)-3-(1-((6-氟-4-甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-基)酞嗪-1-基)氨基)乙基)-2-甲基苯甲腈，及其药学上可接受的盐，以协同地增加癌细胞对sos1或mek抑制剂的敏感性。在一个实施方案中，接触是在活体外进行的。在一个实施方案中，接触是在活体内进行的。

39、本文还提供用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，该方法包括：(a)确定该癌症与sos1介导的癌症和/或mapk通路的基因改变相关联(例如，sos1相关癌症)(例如，使用监管机构批准的(例如，fda批准的)测定法或试剂盒确定)；以及(b)向患者施用治疗有效量的组合，该组合包含sos1抑制剂或者其药学上可接受的盐或药物组合物与mek抑制剂或者其药学上可接受的盐或药物组合物，其中mek抑制剂协同地增加sos1相关癌症对sos1抑制剂(例如对(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈)的敏感性。

40、本文还提供包括sos1抑制剂或者其药学上可接受的盐或药物组合物与mek抑制剂化合物或者其药学上可接受的盐或药物组合物的试剂盒。还提供一种用于治疗sos1相关癌症的试剂盒，包括sos1抑制剂(r)-2-甲基-3-(1-((4-甲基-7-吗啉代吡啶并[3,4-d]哒嗪-1-基)氨基)乙基)苯甲腈或者其药学上可接受的盐或药物组合物，和mek抑制剂化合物vs-6766或者其药学上可接受的盐或药物组合物。

41、在一个相关方面，本发明提供这样一种试剂盒：其容纳一定剂量的sos1抑制剂或者其药学上可接受的盐或药物组合物与mek抑制剂化合物或者其药学上可接受的盐或药物组合物，该剂量为有效抑制受试者中的癌细胞增殖的量。在一些情况下，该试剂盒包括说明书，该说明书带有用于施用sos1抑制剂或者其药学上可接受的盐或药物组合物与mek抑制剂化合物或者其药学上可接受的盐或药物组合物的说明。说明书可以为用户提供一组使用sos1抑制剂或者其药学上可接受的盐或药物组合物与mek抑制剂化合物或者其药学上可接受的盐或药物组合物的组合的说明。

42、在本文所述方法中的任何方法的一些方面，在用本发明的组合物或方法治疗之前，患者接受了化学疗法、靶向抗癌剂、放射疗法和外科手术中的一者或多者的治疗，并且任选地，既往治疗不成功；和/或已向患者施行外科手术，并且任选地，外科手术不成功；和/或患者已接受铂基化学治疗剂的治疗，并且任选地，患者先前已被确定为对铂基化学治疗剂的治疗无应答；和/或患者已接受激酶抑制剂的治疗，并且任选地，激酶抑制剂的既往治疗不成功；和/或患者接受了一种或多种其他治疗剂的治疗。